糖尿病的胰島素治療諾和銳第1頁，共69頁，2023年，2月20日，星期二糖尿病的

胰島素治療第2頁，共69頁，2023年，2月20日，星期二主要內(nèi)容胰島素分泌與血糖的關(guān)系胰島素治療的適應(yīng)證胰島素治療的方法胰島素替代治療注意點諾和銳臨床應(yīng)用狀況第3頁，共69頁，2023年，2月20日，星期二胰島素分泌與血糖的關(guān)系第4頁，共69頁，2023年，2月20日，星期二胰島素分泌與血糖的關(guān)系

早餐午餐晚餐3020100789101112123456789a.m.p.m.7550250基礎(chǔ)胰島素基礎(chǔ)胰島素胰島素(μU/mL)血糖(mg/dL)時間第5頁，共69頁，2023年，2月20日，星期二胰島素分泌和代謝基礎(chǔ)分泌：24單位/天餐后分泌：24－26單位/天低血糖時(血糖＜30mg/dl):停止分泌內(nèi)源胰島素先進入肝臟,50%--60%在肝臟代謝;門脈血胰島素是外周動脈的2--3倍,靜脈的3--4倍半衰期:內(nèi)源胰島素5分鐘,

靜脈注射外源胰島素20分鐘C肽:5%在肝臟代謝;C肽半壽期:11.1分鐘;C肽外周血濃度是胰島素的5倍第6頁，共69頁，2023年，2月20日，星期二胰島素治療的適應(yīng)證第7頁，共69頁，2023年，2月20日，星期二胰島素抵抗和胰島素分泌缺陷：2型糖尿病發(fā)病機理胰島素敏感性胰島素分泌大血管病變

30%50%50%50%70%-100%

40%70%150%10%100%100%

2型糖尿病糖耐量低減

出現(xiàn)胰島素抵抗

正常糖代謝

LeslieRDG等，《糖尿病發(fā)病的分子機制》第22章，131~156頁，1997）第8頁，共69頁，2023年，2月20日，星期二

中國2型糖尿病控制目標(biāo)理想尚可差血糖(mmol/L)空腹非空腹4.4~6.14.4~8.0≤7.0≤10.0>7.0>10.0HbA1c(%)<6.56.5~7.5>7.5血壓(mmHg)<130/80>130/80~<140/90≥140/90BMI(kg/m2)男性女性<25<24<27<26≥27≥26TC(mmol/L)<4.5≥4.5≥6.0HDL-C(mmol/L)>1.11.1~0.9<0.9TG(mmol/L)<1.5<2.2≥2.2LDL-C(mmol/L)<2.62.6~4.0>4.0第9頁，共69頁，2023年，2月20日，星期二細(xì)胞功能衰竭細(xì)胞功能(%)AdaptedfromUKPDS16:Diabetes1995:44:1249-1258020406080100--12--10--8--6--4--20246診斷后年數(shù)UKPDS第10頁，共69頁，2023年，2月20日，星期二UKPDS:2型糖尿病

單一藥物療效單用格列本脲、氯磺丙脲、胰島素、二甲雙胍(肥胖)HbA1c控制在8%以下病例3年半數(shù)6年35-38%9年16-21%結(jié)論：單一藥物治療效差，逐年減退。早期聯(lián)合治療對強化血糖控制、延緩胰島細(xì)胞功能衰竭至關(guān)重要第11頁，共69頁，2023年，2月20日，星期二2型糖尿病合理治療方法MatthaeiS,etal.EndocrRev21:585,2000病人教育飲食控制鍛煉二甲雙胍噻唑烷二酮磺脲類胰島素80120160200空腹血糖(mg/dl)100806040200OGTT時平均胰島素水平(mU/l)第12頁，共69頁，2023年，2月20日，星期二中國2型糖尿病的治療程序新診斷的2型糖尿病患者飲食控制、運動治療超重/肥胖非肥胖二甲雙胍或格列酮類或α-糖苷酶抑制劑磺脲類或格列奈類或雙胍類或α-糖苷酶抑制劑以上兩種藥物之間的聯(lián)合磺脲類或格列奈類+α-糖苷酶抑制劑或雙胍類或磺脲類/格列奈類+格列酮類*血糖控制不滿意血糖控制不滿意血糖控制不滿意非藥物治療口服單藥治療口服藥間聯(lián)合治療第13頁，共69頁，2023年，2月20日，星期二2型糖尿病的治療程序（續(xù)）口服藥聯(lián)合治療以上兩種藥物之間的聯(lián)合磺脲類或格列奈類+α-糖苷酶抑制劑或雙胍類或磺脲類/格列奈類+格列酮類*血糖控制不滿意磺脲類或格列奈類+雙胍類或格列酮類或磺脲類/格列奈類+α-糖苷酶抑制劑血糖控制不滿意血糖控制不滿意口服藥**和胰島素（中效或長效制劑每日1-2次）間的聯(lián)合血糖控制不滿意多次胰島素***胰島素補充治療胰島素替代治療注：*有代謝綜合征表現(xiàn)者可優(yōu)先考慮；**肥胖、超重者可優(yōu)先考慮使用二甲雙胍或格列酮類；***如胰島素用量較大，可加用非胰島素促分泌劑第14頁，共69頁，2023年，2月20日，星期二胰島素使用適應(yīng)證（1）

1型糖尿病2型糖尿病 口服藥無效者急性并發(fā)癥或嚴(yán)重慢性并發(fā)癥應(yīng)激情況(感染,外傷,手術(shù)等)嚴(yán)重疾病(如結(jié)核病)肝腎功能衰竭妊娠糖尿病各種繼發(fā)性糖尿病(胰腺切除,腎上腺皮質(zhì)激素增多癥,慢性鈣化性胰腺炎等等第15頁，共69頁，2023年，2月20日，星期二胰島素治療的適應(yīng)證（2）對合理的飲食治療和口服降糖藥治療后血糖仍然未達標(biāo)的患者口服降糖藥治療繼發(fā)失效，可予胰島素聯(lián)合治療對難以分型的消瘦患者（BMI<18.5kg/m2)，考慮使用胰島素治療第16頁，共69頁，2023年，2月20日，星期二胰島素治療的方法第17頁，共69頁，2023年，2月20日，星期二胰島素補充治療補充治療的適應(yīng)證補充治療的方法第18頁，共69頁，2023年，2月20日，星期二在2型糖尿病治療中使用

睡前中效胰島素的理論依據(jù)能減少夜間肝糖異生,降低空腹血糖中效胰島素的最大活性是在睡前（10pm）用藥后的8小時，正好抵消在6:00-9:00之間逐漸增加的胰島素抵抗（黎明現(xiàn)象）最低的血糖水平常出現(xiàn)在病人醒來時（7am），易于自我監(jiān)測血糖，避免出現(xiàn)低血糖依從性好，操作簡單、快捷第19頁，共69頁，2023年，2月20日，星期二胰島素補充治療的建議繼續(xù)使用口服降糖藥物晚10點后使用中效或長效胰島素初始劑量為0.2IU/kg監(jiān)測血糖3日后調(diào)整劑量，每次調(diào)整量在2-4IU空腹血糖控制在4-6mmol/L(個體化)

第20頁，共69頁，2023年，2月20日，星期二睡前注射中效胰島素治療2型糖尿病

住院期間24小時血糖情況血糖的曲線下面積降低50%

(P<0.001)血糖(mg/dl)胰島素治療前睡前胰島素治療時間CusiK,CunninghamG,ComstockJ,D.Care18,843,1995400

300

200

100

08am10121416182022242468pm第21頁，共69頁，2023年，2月20日，星期二睡前胰島素補充治療方案比較隨機分組，口服藥安慰劑對照，療程1年組別：睡前Ins+格列本脲睡前Ins+二甲雙胍睡前Ins+格列本脲+二甲雙胍睡前Ins+早上Ins用藥：二甲雙胍，早、晚餐前各500mg格列本脲早餐前3.5mg，晚餐前7.0mg2種口服藥的安慰劑睡前NPH按空腹血糖由病人自己調(diào)節(jié)起始劑量: 1IU/mmol/L空腹血糖調(diào)節(jié)劑量: FPG>8mmol/l(>144mg/dl)×3次，+4IUFPG>6mmol/l(>108mg/dl)×3次，+2IUYki-Jarvinen,AnnIntMed1999第22頁，共69頁，2023年，2月20日，星期二4種方案比較

基礎(chǔ)Ins基礎(chǔ)Ins基礎(chǔ)Ins基礎(chǔ)Ins格列本脲二甲雙胍格列、雙胍晨InsHbA1c(%)↓-1.8-2.5-2.1-1.9

體重(kg)↑3.90.70.91.23.60.84.61.0

低血糖平均次數(shù)/例年3.41.01.80.43.31.63.91.6 Ins年終劑量IU/晚*243369203243 *用格列本脲及2次Ins者，基礎(chǔ)Ins劑量較小與低血糖較多的限制性有關(guān)第23頁，共69頁，2023年，2月20日，星期二胰島素補充治療口服降糖藥為基礎(chǔ)，聯(lián)合胰島素一般睡前NPHFPG控制滿意后白天餐后血糖可以明顯改善為改善晚餐后血糖，考慮早餐前NPH聯(lián)合口服降糖藥每日>2次胰島素注射,可考慮停用胰島素促分泌劑第24頁，共69頁，2023年，2月20日，星期二糖尿病的胰島素替代治療第25頁，共69頁，2023年，2月20日，星期二胰島素補充治療轉(zhuǎn)換至替代治療外源胰島素用量接近生理劑量時改成替代治療先停用口服藥－改為INS替代治療INS替代后，日劑量需求大（IR狀態(tài)）再聯(lián)合口服藥治療：如增敏劑，a—糖苷酶抑制劑第26頁，共69頁，2023年，2月20日，星期二2型糖尿病早期基礎(chǔ)及餐后血糖升高Riddle.DiabetesCare.1990;13:676-686.血糖(mg/dL)20010001200時間180024002型糖尿病正常人060015025050基礎(chǔ)血糖水平升高餐后高血糖第27頁，共69頁，2023年，2月20日，星期二4:0025507516:0020:0024:004:00BreakfastLunchDinnerPlasmaInsulinμU/ml)基礎(chǔ)－餐前強化胰島素給藥吸收模式8:0012:008:00Time第28頁，共69頁，2023年，2月20日，星期二胰島素替代治療的注意點（1）替代治療：內(nèi)生胰島功能很差或存在口服藥治療禁忌證多使用基礎(chǔ)胰島素給藥及針對餐后高血糖的胰島素給藥聯(lián)合基礎(chǔ)胰島素設(shè)定：NPH:起效時間3小時，達峰時間6－8小時，持續(xù)時間14－16小時。NPH睡前劑量設(shè)定要個體化，逐漸調(diào)至滿意劑量?；A(chǔ)量設(shè)置過小：餐前血糖下降不滿意基礎(chǔ)量設(shè)置過大：可能造成夜間低血糖第29頁，共69頁，2023年，2月20日，星期二胰島素替代治療的注意點（2）替代治療要求：餐前設(shè)定基礎(chǔ)鋪墊好，餐前R不應(yīng)過大替代治療的胰島素日劑量：應(yīng)在生理劑量范圍。－過低，不利于血糖控制－過高，外源性高胰島素血癥，易發(fā)生低血糖及體重增加

第30頁，共69頁，2023年，2月20日，星期二替代治療方案（1）兩次注射/日兩次預(yù)混胰島素或自己混合短效＋中長效胰島素優(yōu)點：簡單注意點：1）早餐后2h血糖滿意時－11Am左右可能發(fā)生低血糖2）午飯后血糖控制可能不理想，考慮加用口服藥，如a—糖苷酶抑制劑或二甲雙胍3）晚餐前NPH用量過大，可能導(dǎo)致前半夜低血糖4）晚餐前NPH用量不足，可導(dǎo)致FPG控制不滿意第31頁，共69頁，2023年，2月20日，星期二替代治療方案（2）三次注射早餐前午餐前晚餐前

RRR+NPH接近生理狀態(tài)注意點：量大時12Am-3Am低血糖NPH晚餐前?

量小時FBG控制不好第32頁，共69頁，2023年，2月20日，星期二替代治療方案（3）四次注射

RRRNPH睡前目前臨床上常使用的方案符合大部分替代治療第33頁，共69頁，2023年，2月20日，星期二替代治療方案（4）五次注射

RRR三餐前

NPH8Am左右NPH睡前?兩次NPH占30－50％日劑量，三次R占其余部分是皮下注射給藥方式中非常符合生理模式的給藥方式第34頁，共69頁，2023年，2月20日，星期二替代治療方案（5）胰島素泵治療采用連續(xù)皮下胰島素輸注方式符合生理需要適用于胰島素敏感，容易發(fā)生低血糖的患者多用于1型糖尿病患者費用昂貴第35頁，共69頁，2023年，2月20日，星期二胰島素強化治療適應(yīng)證1型糖尿病妊娠期糖尿病在理解力和自覺性高的2型糖尿病病人（當(dāng)用相對簡單的胰島素治療方案不能達到目的時,可考慮強化治療）妊娠合并糖尿病第36頁，共69頁，2023年，2月20日，星期二胰島素強化治療的禁忌證1.有嚴(yán)重低血糖危險增加的病人例如:最近有嚴(yán)重低血糖史者、對低血糖缺乏感知者、Addison氏病、b阻滯劑治療者、垂體功能低下者2.幼年和高年齡患者3.有糖尿病晚期并發(fā)癥者(已行腎移植除外)4.有其它縮短預(yù)期壽命的疾病或醫(yī)療情況5.酒精中毒和有藥物成癮者6.精神病或精神遲緩者第37頁，共69頁，2023年，2月20日，星期二DCCT強化治療的結(jié)果美國DCCT對1441例1型DM6.5年研究,INS強化治療組:視網(wǎng)脈病變危險↓76%,進展↓54%,增殖性視網(wǎng)脈病變等↓47%;尿蛋白≥40mg/24h風(fēng)險↓39%,尿蛋白≥300mg/24h風(fēng)險↓54%;臨床神經(jīng)病變發(fā)生率↓60%第38頁，共69頁，2023年，2月20日，星期二2型DMINS強化治療日本熊本（Kumamoto）110例2型DM6年研究,INS強化治療:

強化組對照組p視網(wǎng)脈病變發(fā)生7.7%32%0.039視網(wǎng)脈病變惡化19.2%44%0.049DM腎病發(fā)生7.7%28%0.03原DM腎病加重11.5%32%0.044第39頁，共69頁，2023年，2月20日，星期二英國UKPDS結(jié)果5102例DM2治療研究,強化治療可使:DM任何并發(fā)癥發(fā)生↓25%微血管病變↓25%P=0.0099心肌梗塞↓16%P=0.052白內(nèi)障摘除↓24%P=0.046視網(wǎng)膜病變↓21%P=0.015白蛋白尿↓33%P=0.0006第40頁，共69頁，2023年，2月20日，星期二

胰島素強化治療常見方案類型早餐前中餐前晚餐前睡前注射胰島素方案1RIRIRINPH方案2RIRIRI＋UL方案3RI＋ULRIRI＋UL方案4RIRIRIUL方案5RI＋NPH＋/－RIRINPHCSIIRIRIRI第41頁，共69頁，2023年，2月20日，星期二胰島素強化治療初始劑量的確定按病情輕重估計:全胰切除病人日需要40-50單位；多數(shù)病人可從每日18-24單位國外主張1型病人按0.5-0.8u/Kg體重,不超過1.02型初始劑量按0.3-0.8u/Kg體重第42頁，共69頁，2023年，2月20日，星期二胰島素強化治療，胰島素一日量分配早餐多

中餐少

晚餐中量

睡前小RI2530%RI1520%RI2025%NPH20%胰島素泵（CSII）40%持續(xù)低速皮下注射早餐前追加20%,

中餐前和晚餐前各15%

睡前10%(可少量進食)第43頁，共69頁，2023年，2月20日，星期二空腹及餐后血糖達滿意控制水平全日胰島素總量已減少到30u以下空腹血漿C肽＞0.4nmol/L餐后C肽＞0.8-1.0nmol/L因感染、手術(shù)、外傷、妊娠等原因用胰島素治療應(yīng)激已消除2型糖尿病患者短期胰島素強化治療后，考慮重新恢復(fù)口服藥治療指證第44頁，共69頁，2023年，2月20日，星期二普通短效胰島素治療的不足達峰時間慢－90分鐘達峰，較難與血糖達峰同步由于起峰慢，為控制餐后2小時血糖,往往用劑量偏大餐后２小時血糖控制達標(biāo)用的胰島素劑量極易造成下餐前低血糖長期加餐體重不加餐進餐固定，生活局限性大低血糖發(fā)生較多第45頁，共69頁，2023年，2月20日，星期二速效胰島素的特點優(yōu)點：A)起效快，達峰快，更符合生理需求B)克服了普通胰島素的缺點:低血糖，加餐，進食固定等C)可能使用更合理的劑量注意事項：1型DM:基礎(chǔ)及餐后胰島素缺乏嚴(yán)重2型DM：胰島功能衰退明顯時基礎(chǔ)狀態(tài)INS第46頁，共69頁，2023年，2月20日，星期二ThrglyTyrPhePheGlyArgGluGlyValLeuTyrLeuAlaGluValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1A21B28B30A1AsnTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerLieSerThrCysGlnGluValLieCysCysCysCysProThrLysProAsp諾和銳TM第47頁，共69頁，2023年，2月20日，星期二

諾和銳TM人胰島素諾和銳六聚體單聚體第48頁，共69頁，2023年，2月20日，星期二24小時控制—1型糖尿病Homeetal.DiabetesCare1998;21:1904-1909.晚餐Insulatard早餐中餐p<0.0001p<0.0001p<0.01諾和銳普通人胰島素時間血漿血糖(mmol/l)68101214161806001200180024000600第49頁，共69頁，2023年，2月20日，星期二進行基礎(chǔ)量－餐時量治療優(yōu)化

試驗的原因

與人胰島素比較，胰島素Aspart在基礎(chǔ)量－餐時量治療模式中能更好的控制血糖，并減少低血糖的發(fā)生但是以前的研究中基礎(chǔ)量胰島素劑量是固定的，–這種設(shè)計方案是否會使結(jié)果向人胰島素偏倚?因此，進行這項實驗以探討胰島素Aspart治療的最大益處Tamasetal.DiabetesResClinPract2001;54:105-14065第50頁，共69頁，2023年，2月20日，星期二基礎(chǔ)量－餐時量模式劑量

優(yōu)化研究:概述為期12周，多中心，隨機，平行組研究，有426例1型糖尿病患者，年齡18–70歲患者接受基礎(chǔ)量－餐時量模式治療，基礎(chǔ)量采用NPH:餐時注射Aspart(進餐前0–5分鐘),或普通人胰島素(進餐前30分鐘之內(nèi))優(yōu)化調(diào)整餐時或基礎(chǔ)胰島素劑量評定:9個時間點血糖譜,HbA1c,低血糖,不良反應(yīng),生活質(zhì)量Tamasetal.DiabetesResClinPract2001;54:105-14第51頁，共69頁，2023年，2月20日，星期二基礎(chǔ)量－餐時量模式劑量優(yōu)化研究:試驗設(shè)計時間(周)9個時間點血糖譜采血測定

HbA1c/評價劑量和不良反應(yīng)入選n=213n=213胰島素Aspart+基礎(chǔ)NPH

胰島素人胰島素+基礎(chǔ)NPH

胰島素篩選12–2–101234567891011Tamasetal.DiabetesResClinPract2001;54:105-14第52頁，共69頁，2023年，2月20日，星期二基礎(chǔ)量－餐時量模式劑量優(yōu)化研究:

受試者基本資料胰島素Aspart人胰島素例數(shù) =211

212性別(男性%)5855年齡(歲) 35.611.4

36.111.7BMI(kg/m2) 24.22.9

24.02.9糖尿病病程(年)

14.09.114.29.2Tamasetal.DiabetesResClinPract2001;54:105-14第53頁，共69頁，2023年，2月20日，星期二基礎(chǔ)量－餐時量模式劑量優(yōu)化研究:

胰島素劑量調(diào)整方案根據(jù)9個時間點血糖譜調(diào)整餐時量和基礎(chǔ)量均可調(diào)整調(diào)整的標(biāo)準(zhǔn):

<5.0mmol/l或>7.0mmol/l胰島素劑量每次增減2UTamasetal.DiabetesResClinPract2001;54:105-14第54頁，共69頁，2023年，2月20日，星期二****基礎(chǔ)量－餐時量模式劑量優(yōu)化研究:

血糖控制107.58.59.510.5血糖(mmol/l)

胰島素Aspart人胰島素**p<0.01早餐前早餐后90分鐘午餐前午餐后90分鐘晚餐前晚餐后90分鐘睡前2amTamasetal.DiabetesResClinPract2001;54:105-14Patients,n=426第55頁，共69頁，2023年，2月20日，星期二****基礎(chǔ)量－餐時量模式劑量優(yōu)化研究:

血糖控制2基線12周胰島素Aspart人胰島素HbA1c(%)7.57.77.98.18.38.50**p<0.01Tamasetal.DiabetesResClinPract2001;54:105-14Patients,n=426第56頁，共69頁，2023年，2月20日，星期二基礎(chǔ)量－餐時量模式劑量

優(yōu)化研究:耐受性兩組低血糖發(fā)生率相似生活質(zhì)量滿意度評分相似高血糖癥狀評分較低(p=0.005)在糖尿病治療滿意度問卷分析中Aspart治療的患者治療更方便Tamasetal.DiabetesResClinPract2001;54:105-14第57頁，共69頁，2023年，2月20日，星期二基礎(chǔ)量－餐時量模式劑量優(yōu)化研究:結(jié)論與調(diào)整劑量的人胰島素治療比較，Aspart治療有如下優(yōu)勢:更好的降低HbA1c更好的降低餐后血糖峰值減少低血糖癥狀低血糖發(fā)生率相似治療更方便調(diào)整基礎(chǔ)量胰島素能更好的發(fā)揮Aspart的作用Tamasetal.DiabetesResClinPract2001;54:105-14第58頁，共69頁，2023年，2月20日，星期二使用諾和銳TM的適應(yīng)證成年1型糖尿病患者需要胰島素治療的2型糖尿病患者是否有餐后高血糖是否有夜間低血糖患者是否覺得餐前30分鐘不方便患者是否想要減少對進餐的依賴患者是否需要更靈活的生活方式患者是否想要個體化的治療并獲得最好的血糖控制考慮諾和銳治療是是是是是是否否否否否否繼續(xù)原治療，定期評估第59頁，共69頁，2023年，2月20日，星期二如何開始使用諾和銳TM患者是否已在餐前使用胰島素治療否開始在餐前使用諾和銳，睡前或早餐前使用NPH（NPH占全天總劑量的40～50％）是按1：1比例將普通人胰島素改換成諾和銳；減少加餐監(jiān)測血糖，每隔數(shù)天或數(shù)周調(diào)整諾和銳和NPH劑量第60頁，共69頁，2023年，2月20日，星期二大多數(shù)患者可按1：1劑量從普通人胰島素轉(zhuǎn)換為諾和銳

1型糖尿病患者用基礎(chǔ)量－餐時量模式開始諾和銳治療改成諾和銳治療后調(diào)整餐前諾和銳劑量和基礎(chǔ)NPH劑量可更好的改善血糖控制改成諾和銳治療后可減少加餐，使生活方式更有彈性諾和銳治療患者的發(fā)生疾病和低血