工藝驗(yàn)證系列：第一節(jié)--工藝驗(yàn)證概述及傳統(tǒng)工藝驗(yàn)證工藝驗(yàn)證的定義工藝驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)證明一種生產(chǎn)工藝按照規(guī)定的工藝參數(shù)能夠持續(xù)生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊規(guī)定的產(chǎn)品。工藝驗(yàn)證能夠有不同的驗(yàn)證辦法，普通涉及：傳統(tǒng)工藝驗(yàn)證（前驗(yàn)證、同時驗(yàn)證）以及基于生命周期的工藝驗(yàn)證（工藝設(shè)計(jì)、工藝確認(rèn)、持續(xù)工藝確認(rèn)）。工藝驗(yàn)證不應(yīng)當(dāng)是一次性的事情。激勵藥品生產(chǎn)公司采用新的工藝驗(yàn)證辦法，即基于生命周期的辦法，將工藝研發(fā)、商業(yè)生產(chǎn)工藝驗(yàn)證、常規(guī)商業(yè)化生產(chǎn)中持續(xù)工藝確認(rèn)相結(jié)合，來擬定工藝始終如一的處在受控狀態(tài)。工藝驗(yàn)證的普通原則

工藝驗(yàn)證的辦法和方針應(yīng)當(dāng)有文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)，例如，在驗(yàn)證總計(jì)劃中規(guī)定。

采用新的生產(chǎn)處方或生產(chǎn)工藝進(jìn)行的初次工藝驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)涵蓋該產(chǎn)品的全部規(guī)格。公司可根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評定的成果采用簡略的方式進(jìn)行后續(xù)的工藝驗(yàn)證，如選用有代表性的產(chǎn)品規(guī)格或包裝規(guī)格、最差工藝條件進(jìn)行驗(yàn)證，或適宜減少驗(yàn)證批次。

工藝驗(yàn)證批的批量應(yīng)當(dāng)與預(yù)定的商業(yè)批的批量一致。

公司應(yīng)當(dāng)根據(jù)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理原則擬定工藝驗(yàn)證批次數(shù)和取樣計(jì)劃，以獲得充足的數(shù)據(jù)來評價工藝和產(chǎn)品質(zhì)量。

公司普通應(yīng)當(dāng)最少進(jìn)行持續(xù)三批成功的工藝驗(yàn)證。對產(chǎn)品生命周期中后續(xù)商業(yè)生產(chǎn)批次獲得的信息和數(shù)據(jù)，進(jìn)行持續(xù)的工藝確認(rèn)。

公司應(yīng)當(dāng)有書面文獻(xiàn)擬定產(chǎn)品的核心質(zhì)量屬性、核心工藝參數(shù)、常規(guī)生產(chǎn)和工藝控制中的核心工藝參數(shù)范疇，并根據(jù)對產(chǎn)品和工藝知識的理解進(jìn)行更新。工藝驗(yàn)證普通在支持性系統(tǒng)和設(shè)備確認(rèn)完畢后才能夠開始。在某些狀況下，工藝驗(yàn)證可能與性能確認(rèn)同時開展。用于工藝驗(yàn)證的分析辦法已通過驗(yàn)證。用于工藝驗(yàn)證批次生產(chǎn)的核心物料應(yīng)當(dāng)由同意的供應(yīng)商提供，否則需評定可能存在的風(fēng)險(xiǎn)。日常生產(chǎn)操作人員及工藝驗(yàn)證人員應(yīng)當(dāng)通過適宜的培訓(xùn)。工藝驗(yàn)證在執(zhí)行前應(yīng)進(jìn)行適宜的風(fēng)險(xiǎn)評定，以擬定存在的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)。如公司從生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)和歷史數(shù)據(jù)中已獲得充足的產(chǎn)品和工藝知識并有深刻理解，工藝變更后或持續(xù)工藝確認(rèn)等驗(yàn)證方式，經(jīng)風(fēng)險(xiǎn)評定后可進(jìn)行適宜的調(diào)節(jié)。對于現(xiàn)有產(chǎn)品生產(chǎn)現(xiàn)場轉(zhuǎn)移，生產(chǎn)工藝與控制必須符合上市授權(quán)，并符合現(xiàn)在對該產(chǎn)品類型的許可原則。如果需要的話，應(yīng)提交上市授權(quán)變更。對從一種場合轉(zhuǎn)移到另外一種場合或者在相似場合的產(chǎn)品工藝驗(yàn)證，驗(yàn)證批的數(shù)目能夠通過括號法減少。然而，現(xiàn)有的產(chǎn)品知識，涉及以前的工藝驗(yàn)證內(nèi)容，應(yīng)當(dāng)是適宜的。如果合理，不同的規(guī)格、批量和包裝量/容器類型的工藝驗(yàn)證的選擇也能夠使用括號法。傳統(tǒng)工藝驗(yàn)證傳統(tǒng)工藝驗(yàn)證的類型普通涉及前瞻性驗(yàn)證、同時性驗(yàn)證。前驗(yàn)證普通在藥品研發(fā)和/或工藝研發(fā)結(jié)束后，在放大至生產(chǎn)規(guī)模后，成品上市邁進(jìn)行。前瞻性驗(yàn)證是正式商業(yè)化生產(chǎn)的質(zhì)量活動，是在新產(chǎn)品、新處方、新工藝、新設(shè)備正式投入生產(chǎn)使用前，必須完畢并達(dá)成設(shè)定規(guī)定的驗(yàn)證。在對患者利益有很大的風(fēng)險(xiǎn)的例外狀況，也能夠在常規(guī)生產(chǎn)中進(jìn)行工藝驗(yàn)證，即同時驗(yàn)證，例如，因藥品短缺可能增加患者健康風(fēng)險(xiǎn)、因產(chǎn)品的市場需求量極小而無法持續(xù)進(jìn)行驗(yàn)證批次的生產(chǎn)。然而，實(shí)施同時驗(yàn)證的決定必須進(jìn)行論證，在驗(yàn)證總計(jì)劃中進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，并由授權(quán)人員同意。因同時驗(yàn)證批次產(chǎn)品的工藝和質(zhì)量評價尚未全部完畢產(chǎn)品即已上市，公司應(yīng)當(dāng)增加對驗(yàn)證批次產(chǎn)品的監(jiān)控。傳統(tǒng)工藝驗(yàn)證辦法，是在日常條件下生產(chǎn)若干批次的成品來確認(rèn)其重現(xiàn)性。應(yīng)編寫書面的工藝驗(yàn)證方案，并按照工藝驗(yàn)證方案來證明工藝的重現(xiàn)性及符合性，普通狀況下，在日常生產(chǎn)條件下最少持續(xù)生產(chǎn)3批形成一種驗(yàn)證程序是能夠被接受的。也可通過考量與否使用了原則辦法生產(chǎn)，及類似產(chǎn)品或工藝與否已經(jīng)在現(xiàn)場使用過，來解釋證明可選擇其它的批次數(shù)。三個批次的初始驗(yàn)證明踐可能需要后續(xù)批次中獲得數(shù)據(jù)類來補(bǔ)充，這些后續(xù)批次將作為一種持續(xù)工藝確證活動的一部分。

工藝驗(yàn)證方案工藝驗(yàn)證方案中最少要包含但不限于下列要素：目的及范疇；職責(zé)；參考文獻(xiàn)及有關(guān)法規(guī)；產(chǎn)品和工藝描述（涉及批量等）及有關(guān)的主批統(tǒng)計(jì)；核心質(zhì)量屬性的概述及其接受程度；核心工藝參數(shù)的概述及其范疇；應(yīng)當(dāng)進(jìn)行驗(yàn)證的其它質(zhì)量屬性和工藝參數(shù)的概述；建議的中間工藝控制參數(shù)范疇與驗(yàn)收原則。成品放行的質(zhì)量原則；擬進(jìn)行的額外實(shí)驗(yàn)，以及測試項(xiàng)目的可接受原則，和已驗(yàn)證的用于測試的分析辦法；驗(yàn)證前檢查確認(rèn)，涉及：設(shè)備設(shè)施/公用系統(tǒng)驗(yàn)證及監(jiān)控狀態(tài)、分析辦法驗(yàn)證狀態(tài)、檢測儀器驗(yàn)證狀態(tài)、物料檢查確認(rèn)、人員培訓(xùn)、儀器儀表校準(zhǔn)狀況等；取樣辦法、計(jì)劃及評定原則；工藝驗(yàn)證執(zhí)行方略/辦法；待執(zhí)行的附加測試，與接受原則。成果統(tǒng)計(jì)與評定辦法（涉及偏差解決）；建議的時間進(jìn)度表

工藝驗(yàn)證明施工藝驗(yàn)證明施必須有通過培訓(xùn)的人員進(jìn)行，并按照規(guī)定的驗(yàn)證時間計(jì)劃進(jìn)行。工藝驗(yàn)證期間，車間人員的一切行為均應(yīng)按照有關(guān)的管理、操作SOP進(jìn)行。操作人員按生產(chǎn)工藝規(guī)程規(guī)定進(jìn)行操作，生產(chǎn)工藝規(guī)程要對所規(guī)定的工作進(jìn)行充足描述。在工藝驗(yàn)證過程中，將對所列出的核心工藝參數(shù)進(jìn)行檢查確認(rèn)。根據(jù)工藝過程及產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)精擬定的取樣計(jì)劃，合理安排人員進(jìn)行生產(chǎn)產(chǎn)品的取樣并進(jìn)行檢測。生產(chǎn)工藝結(jié)束后，應(yīng)按文獻(xiàn)規(guī)定對產(chǎn)品進(jìn)行成品檢查，檢查成果應(yīng)符合成品質(zhì)量原則，將統(tǒng)計(jì)成果記入測試數(shù)據(jù)表中。根據(jù)驗(yàn)證檢查成果，對工藝驗(yàn)證成果的各環(huán)節(jié)進(jìn)行分析、總結(jié)。

工藝驗(yàn)證報(bào)告證明工藝驗(yàn)證方案提供的統(tǒng)計(jì)表中全部的測試項(xiàng)目都已完畢并已附在總結(jié)報(bào)告上；證明全部變更和偏差已得到統(tǒng)計(jì)和同意并附在報(bào)告上，并提交同意。報(bào)告內(nèi)容最少涉及：批統(tǒng)計(jì)及批檢查數(shù)據(jù)，涉及失敗測試的數(shù)據(jù)。對方案的成果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)以及評定，并形成分析報(bào)告。對整個工藝驗(yàn)證進(jìn)行總結(jié)評價，評價成果統(tǒng)計(jì)到驗(yàn)證報(bào)告中。通過數(shù)據(jù)分析指出現(xiàn)有工藝規(guī)程或控制中需要適宜修訂和變化的地方，使工藝規(guī)程更加完善，工藝過程更加穩(wěn)定。如果所得成果顯示已明顯偏離預(yù)期，則需要立刻告知藥監(jiān)當(dāng)局。這種狀況下，要擬定糾正方法，全部擬定的生產(chǎn)工藝變更均應(yīng)通過變更途徑通過適宜的法規(guī)同意?；谒@得的數(shù)據(jù)，應(yīng)給出結(jié)論和建議，闡明驗(yàn)證時的監(jiān)控和中間控制與否都需要在日常生產(chǎn)中常規(guī)執(zhí)行。工藝驗(yàn)證系列：第二節(jié)--基于生命周期的工藝驗(yàn)證之工藝設(shè)計(jì)階段基于生命周期的工藝驗(yàn)證基于生命周期的工藝驗(yàn)證辦法，將工藝研發(fā)/設(shè)計(jì)、商業(yè)生產(chǎn)工藝驗(yàn)證、常規(guī)商業(yè)化生產(chǎn)中控制狀態(tài)的工藝維護(hù)相結(jié)合，來擬定工藝始終如一的處在受控狀態(tài)。基于生命周期的工藝驗(yàn)證涉及三個階段：第一階段--工藝設(shè)計(jì)：在開發(fā)和放大活動過程中獲得的知識基礎(chǔ)上，對商品化制造工藝進(jìn)行定義。第二階段--工藝確認(rèn)：在此階段，對工藝設(shè)計(jì)進(jìn)行評定，以確認(rèn)工藝與否含有可重現(xiàn)的商品化制造能力。第三階段--持續(xù)工藝確認(rèn)：在日常生產(chǎn)中獲得工藝處在受控狀態(tài)的持續(xù)和不停發(fā)展的確保?；谏芷诘墓に囼?yàn)證活動過程，如圖：工藝設(shè)計(jì)（第一階段）工藝設(shè)計(jì)是界定商業(yè)化制造工藝的活動，目的是設(shè)計(jì)適合能夠始終如一地生產(chǎn)出符合其質(zhì)量屬性產(chǎn)品的日常商業(yè)化制造工藝。在此階段將建立和捕獲工藝知識與理解，確立生產(chǎn)工藝并建立工藝控制方略。開發(fā)過程中能夠集中使用風(fēng)險(xiǎn)評定與管理。從產(chǎn)品研發(fā)活動中獲得的工藝信息可在工藝設(shè)計(jì)階段應(yīng)用。商品化制造設(shè)備的設(shè)計(jì)功效和局限應(yīng)在工藝設(shè)計(jì)中予以考慮，不同構(gòu)成批、生產(chǎn)操作人員、環(huán)境條件、和測量系統(tǒng)等可能含有的對變異的預(yù)期作用也應(yīng)予以考慮。設(shè)計(jì)含有有效的工藝控制辦法的高效工藝，有賴于獲得的工藝知識和理解。實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)（DesignofExperiment,DOE）研究，即通過揭示關(guān)系，涉及多個變異輸入的多遠(yuǎn)互相作用（如，組份個性或工藝參數(shù)）以及輸出成果（如，中間產(chǎn)物、成品），有助于開發(fā)工藝知識。風(fēng)險(xiǎn)分析工具可用于甄選實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)研究的潛在變異以最大程度地減少開展的實(shí)驗(yàn)總數(shù)，同時使獲得的知識最大化。實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)研究的成果能為組份質(zhì)量、設(shè)備參數(shù)及中間產(chǎn)物質(zhì)量屬性的范疇的建立提供理由和根據(jù)。普通，早期工藝設(shè)計(jì)不需要在cGMP條件下進(jìn)行，但是，早期的工藝設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)應(yīng)根據(jù)可靠的科學(xué)辦法和原則進(jìn)行，涉及良好的文獻(xiàn)管理規(guī)范。

第一階段可交付的成果重要有：

質(zhì)量目的產(chǎn)品檔案（QTPP）藥品研發(fā)的目的是設(shè)計(jì)一種高質(zhì)量產(chǎn)品，其生產(chǎn)工藝能始終如一的交付符合其預(yù)定性能的產(chǎn)品。第一階段初始就應(yīng)規(guī)定質(zhì)量目的產(chǎn)品檔案，便于整個產(chǎn)品生命周期參考使用。質(zhì)量目的產(chǎn)品檔案收錄藥品有關(guān)的全部質(zhì)量屬性，定時更新，以整合在藥品研發(fā)過程中可能生產(chǎn)的新數(shù)據(jù)，但不應(yīng)偏離藥品目的產(chǎn)品檔案已確立的核心目的。質(zhì)量目的產(chǎn)品檔案總結(jié)了確保產(chǎn)品安全性與有效性的質(zhì)量屬性。它提供了一種評定產(chǎn)品質(zhì)量屬性核心性的起始點(diǎn)QTPP涉及的有關(guān)特性涉及：臨床預(yù)定用途（如，劑型與劑量、給藥途徑、釋放系統(tǒng)）；適合于即將開發(fā)的藥品劑型的藥用物質(zhì)質(zhì)量屬性（如，物理、化學(xué)與生物屬性）；合用于預(yù)期上市產(chǎn)品的藥品質(zhì)量屬性（如，純度/雜質(zhì)、穩(wěn)定性、無菌、物理和化學(xué)性質(zhì)）；治療部分的釋放或轉(zhuǎn)遞，以及影響藥代動力學(xué)特性的屬性（如，溶出度）；影響工藝能力、穩(wěn)定性或藥品生物效應(yīng)的輔料與成分質(zhì)量屬性、藥品-輔料相容性，以及藥品-容器相容性核心質(zhì)量屬性（CQA）核心質(zhì)量屬性是一種物理、化學(xué)、生物學(xué)或微生物學(xué)性質(zhì)或特性，應(yīng)含有適宜的程度、范疇或分布，以確保目的產(chǎn)品質(zhì)量。在工藝開發(fā)的早期，可用的產(chǎn)品屬性信息有限，因此，首套的核心質(zhì)量屬性可能來自早期開發(fā)和/或類似產(chǎn)品獲取的先前知識而不是大量的產(chǎn)品特性。質(zhì)量屬性的核心程度從所用的風(fēng)險(xiǎn)評定工具及屬性對安全性和有效性的潛在影響中得出，以下圖不擬定性低中高(大量內(nèi)部知識,大量文獻(xiàn)知識)(若干內(nèi)部知識與科學(xué)文獻(xiàn))(沒有/極少內(nèi)部知識,科學(xué)文獻(xiàn)中信息十分有限)嚴(yán)重性高(對患者產(chǎn)生災(zāi)難性影響)核心核心核心中(對患者產(chǎn)生中度影響)潛在潛在潛在低(對患者產(chǎn)生邊沿性影響)非核心非核心潛在圖2產(chǎn)品屬性核心性評定矩陣舉例注：嚴(yán)重性水平基于對患者的潛在影響，不擬定性水平則基于用于擬定屬性潛在嚴(yán)重性水平的可獲取信息量（產(chǎn)品知識及臨床實(shí)驗(yàn)）的多少。潛在核心質(zhì)量屬性的辨識將從產(chǎn)品開發(fā)早期持續(xù)進(jìn)行。根據(jù)產(chǎn)品及其應(yīng)用的普通知識和有效的臨床與非臨床數(shù)據(jù)，對部分評定成果將進(jìn)行進(jìn)一步的研究評定，以減少較高風(fēng)險(xiǎn)屬性的不擬定性的數(shù)量。在第二階段活動開始之前應(yīng)最后擬定商業(yè)化產(chǎn)品的核心質(zhì)量屬性。明確生產(chǎn)工藝生產(chǎn)工藝旨在始終如一的提供滿足其質(zhì)量屬性需求的產(chǎn)品。研發(fā)過程中，隨著工藝的明確，工藝將被描述并作為一種工具來輔助風(fēng)險(xiǎn)評定的實(shí)施和控制方略的研發(fā)。生產(chǎn)工藝能夠用工藝描述、方塊圖、或工藝流程圖對各操作單元進(jìn)行描述，描述應(yīng)包含以下信息：工藝規(guī)定，涉及原料、規(guī)模和操作次序設(shè)立工藝參數(shù)點(diǎn)與范疇物流（添加物、廢物、產(chǎn)品流）的辨識與定量檢查、取樣、過程中間控制產(chǎn)品與其它添加溶液的保存時間與保存條件估算環(huán)節(jié)產(chǎn)量與時間設(shè)備尺寸，含色譜柱與過濾單元生產(chǎn)（如，過濾器）與產(chǎn)品組件（如，瓶、膠塞）的專門鑒別（制造商、部件編號）其它成功再現(xiàn)工藝所需的信息工藝的多個描述應(yīng)以報(bào)告的形式統(tǒng)計(jì)，并可作為產(chǎn)品的技術(shù)轉(zhuǎn)移包的一部分。第一階段中，物料需求的增加（如，工藝與分析的發(fā)展、臨床需要）可引發(fā)工藝變更；對產(chǎn)品理解的提高可造成核心質(zhì)量屬性變更；對工藝?yán)斫獾奶岣呖梢l(fā)操作單元增加、消除或調(diào)節(jié)。應(yīng)統(tǒng)計(jì)這些變更及其支撐理由，并在知識管理體系中存檔。研發(fā)報(bào)告中的商業(yè)化生產(chǎn)工藝研發(fā)與文獻(xiàn)應(yīng)先于正式的工藝特性研究。在工藝特性中獲得的知識可能引發(fā)工藝描述的增加變更。全部的工藝變更都應(yīng)經(jīng)質(zhì)量體現(xiàn)中的變更控制規(guī)程審批。分析辦法原料、中間體、藥用物質(zhì)及藥品的分析是控制方略與工藝特性研究的重要構(gòu)成部分。研究所用的分析辦法應(yīng)適合其預(yù)定用途，科學(xué)、可靠且可再現(xiàn)。研發(fā)過程中所使用的分析辦法應(yīng)在第一階段進(jìn)行確認(rèn)/驗(yàn)證，并為此階段的生命周期評價測試提供檢查辦法。工藝特性研究過程中使用的分析辦法的信息應(yīng)包含在工藝特性計(jì)劃中，并在研究報(bào)告中統(tǒng)計(jì)。風(fēng)險(xiǎn)評定與參數(shù)核心性擬定商業(yè)化控制方略研發(fā)中，理解工藝參數(shù)變化的影響性和適宜控制的應(yīng)用是基礎(chǔ)要素。在工藝特性研究之前，基于先驗(yàn)知識和早期開發(fā)工作，初始評定并辨識出工藝過程中對產(chǎn)品質(zhì)量或工藝性能產(chǎn)生最大影響的輸入?yún)?shù)，為后續(xù)的工藝特性研究奠定基礎(chǔ)。在后續(xù)的工藝特性研究中，隨著研究的進(jìn)一步，應(yīng)基于核心性和風(fēng)險(xiǎn)分析擬定核心工藝參數(shù)。在第一階段應(yīng)以文獻(xiàn)形式明擬定義并清晰理解參數(shù)制訂，且其定義在整個驗(yàn)證周期內(nèi)應(yīng)保持一致。參數(shù)可基于對產(chǎn)品質(zhì)量和工藝性能的影響來評定定義?；趯Ξa(chǎn)品質(zhì)量的影響可將工藝參數(shù)評定為：核心工藝參數(shù)：此工藝參數(shù)發(fā)生變化后可影響某項(xiàng)核心質(zhì)量屬性（ICHQ8）。核心工藝參數(shù)在一種較窄的可變范疇內(nèi)進(jìn)行維護(hù)。非核心工藝參數(shù)：工藝參數(shù)在較大范疇內(nèi)變動不影響產(chǎn)品質(zhì)量?；趯に囆阅艿挠绊懣蓪⒎呛诵墓に噮?shù)進(jìn)一步評定為：重要工藝參數(shù)：在規(guī)定的范疇外運(yùn)行，對工藝性能或一致性含有影響。非重要工藝參數(shù)：在一種寬泛的范疇內(nèi)，對工藝性能或一致性影響很小。圖3提供了參數(shù)評定的決策樹：圖3參數(shù)評定決策樹工藝特性工藝特性是一系列的研究文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)，在這些研究中將操作參數(shù)進(jìn)行有目的地變化，以擬定其對產(chǎn)品質(zhì)量屬性與工藝性能的影響。此辦法運(yùn)用風(fēng)險(xiǎn)評定的知識與信息來擬定一套工藝特性研究，以檢查工藝參數(shù)的擬定范疇及互相作用，其成果信息用于定義工藝性能確認(rèn)的范疇與可接受原則，以及設(shè)立最后的參數(shù)范疇。工藝特性普通要通過實(shí)驗(yàn)室小試模型、中試模型的研究。對于這些小規(guī)模的研究，應(yīng)比較原料、成分屬性、設(shè)備和工藝參數(shù)，并可表明商業(yè)化生產(chǎn)的工藝預(yù)期。當(dāng)實(shí)際性能與預(yù)期性能存在差別時，應(yīng)當(dāng)適宜修改實(shí)驗(yàn)室模型和模型預(yù)測。產(chǎn)品特性檢查計(jì)劃除了放行原則外，第一階段的可交付成果還應(yīng)涉及為了產(chǎn)品與工藝進(jìn)行綜合理解而對藥用物質(zhì)、藥品，或核心中間體進(jìn)行的其它測試。工藝控制方略建立有效并適宜的工藝控制方略是第一階段藥品開發(fā)的重要成果之一。適宜的控制方略以第一階段獲得的知識和經(jīng)驗(yàn)為基礎(chǔ)，其有效性將批示生產(chǎn)工藝仍然處在受控狀態(tài)。有效控制方略的開發(fā)是一種重復(fù)過程，其始于開發(fā)早期，隨著工藝與產(chǎn)品知識的增加而進(jìn)化。全部產(chǎn)品質(zhì)量屬性和工藝參數(shù)，無論其與否被歸為核心，均歸為全方面工藝控制戰(zhàn)略中，涉及一下要素：原料控制放行原則過程中間控制與程度工藝參數(shù)設(shè)立點(diǎn)與范疇日常監(jiān)測規(guī)定（涉及過程中間控制的取樣與檢查）中間體、工藝溶液的儲存與實(shí)踐程度，及工藝環(huán)節(jié)設(shè)計(jì)空間（如合用）工藝過程分析技術(shù)（PAT）的應(yīng)用與算法（如使用PAT）臨床生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)-批統(tǒng)計(jì)與生產(chǎn)統(tǒng)計(jì)第一階段，用臨床實(shí)驗(yàn)批來支持產(chǎn)品的審批。這些數(shù)據(jù)可與工藝特性數(shù)據(jù)一起，用于支持生產(chǎn)工藝參數(shù)和工藝控制方略的建立。數(shù)據(jù)還涉及從開始到工藝性能確認(rèn)后的工藝監(jiān)控。早期批次數(shù)據(jù)不可能包含全部最后商業(yè)中執(zhí)行的控制，但信息對評價工藝性能仍有價值。如果用于支持范疇與程度，臨床批次數(shù)據(jù)也應(yīng)包含于最后的工藝設(shè)計(jì)報(bào)告中，用以調(diào)節(jié)工藝和控制方略。第一階段結(jié)束時應(yīng)生成最后批統(tǒng)計(jì)，并作為第二階段的前奏。

工藝設(shè)計(jì)報(bào)告報(bào)告工藝設(shè)計(jì)報(bào)告也是第一階段的輸出成果。作為一種具體描述預(yù)期商業(yè)化工藝的活文獻(xiàn)，其在內(nèi)部規(guī)程方面可有多個不同名稱?？捎玫谝浑A段的研究數(shù)據(jù)來支持這個文獻(xiàn)，并證明范疇和工藝控制方略。其它數(shù)據(jù)和工藝知識可從生產(chǎn)工藝變更中所獲得，并納入第二階段與第三階段。工藝設(shè)計(jì)報(bào)告文獻(xiàn)應(yīng)注意信息的更新。工藝設(shè)計(jì)報(bào)告普通涉及：對核心質(zhì)量屬性的參考及風(fēng)險(xiǎn)評定的支撐資料工藝流程圖流程描述表-輸入（中控）、輸出（過程中間測試與程度，過程中間原則）工藝參數(shù)與范疇對核心質(zhì)量屬性和工藝性能有影響的參數(shù)風(fēng)險(xiǎn)的分類設(shè)計(jì)空間（如適宜）全部參數(shù)范疇的證明與數(shù)據(jù)支持（如，特性數(shù)據(jù)、開發(fā)研究、臨床生產(chǎn)歷史）工藝驗(yàn)證總計(jì)劃工藝驗(yàn)證總計(jì)劃可始于第一階段，并為第二階段活動進(jìn)行準(zhǔn)備。應(yīng)對驗(yàn)證方略及支持原理進(jìn)行概述，普通涉及：工藝特性計(jì)劃生產(chǎn)工藝及控制方略描述職能與職責(zé)工藝確認(rèn)或工藝性能確認(rèn)計(jì)劃（工藝性能確認(rèn)方略、使用的設(shè)備設(shè)施列表、分析辦法與狀態(tài)列表、取樣計(jì)劃、在計(jì)劃中即將實(shí)施的方案列表）建議時間與交付成果時間表偏差解決與修正規(guī)程

持續(xù)工藝確認(rèn)計(jì)劃工藝驗(yàn)證系列：第三節(jié)--基于生命周期的工藝驗(yàn)證之工藝確認(rèn)階段工藝確認(rèn)（第二階段）第二階段的工藝確認(rèn)證明了工藝如預(yù)期進(jìn)行并可重復(fù)產(chǎn)出商業(yè)化產(chǎn)品。應(yīng)在商業(yè)化批次放行前完畢，涉及：設(shè)施、設(shè)備與公用設(shè)施的設(shè)計(jì)與確認(rèn)（應(yīng)在工藝確認(rèn)前完畢）。工藝性能確認(rèn)，用以證明對變異的控制及生產(chǎn)出符合預(yù)定質(zhì)量屬性產(chǎn)品的能力。

系統(tǒng)設(shè)計(jì)與確認(rèn)方略在生產(chǎn)工藝中使用的設(shè)施、設(shè)備、公用設(shè)施與儀器（統(tǒng)稱為系統(tǒng)）應(yīng)適宜并合用于工藝用途，其操作期間的性能應(yīng)穩(wěn)定可靠。影響產(chǎn)品質(zhì)量的系統(tǒng)應(yīng)通過確認(rèn)，已減少設(shè)備性能中的工藝變量。應(yīng)按預(yù)先制訂的項(xiàng)目計(jì)劃對這些系統(tǒng)進(jìn)行審核和確認(rèn)，并在第二階段的工藝性能確認(rèn)活動前完畢，并解決完全部偏差。系統(tǒng)確認(rèn)次序如圖1圖1系統(tǒng)確認(rèn)次序確認(rèn)研究確保了生產(chǎn)系統(tǒng)按照設(shè)計(jì)與運(yùn)行的規(guī)定處在受控狀態(tài)。為了保持工藝使用期且受控，系統(tǒng)必須保持在類似于確認(rèn)期間呈現(xiàn)的狀態(tài)。因此，重要的是要定時評定、評價系統(tǒng)，以判斷其控制狀態(tài)。評定審核的信息應(yīng)涉及，但不僅限于：校準(zhǔn)統(tǒng)計(jì)防止和糾正維護(hù)統(tǒng)計(jì)設(shè)備日志培訓(xùn)統(tǒng)計(jì)原則操作規(guī)程變更工作指令監(jiān)測成果與趨勢不符合項(xiàng)報(bào)告與偏差故障調(diào)查再確認(rèn)研究對系統(tǒng)的定時評定可引發(fā)額外的有關(guān)確認(rèn)或測試。工藝的有關(guān)變更、超標(biāo)數(shù)據(jù)成果與趨勢、調(diào)查等也可引發(fā)事件驅(qū)動評定與重新確認(rèn)。

工藝性能確認(rèn)a）工藝性能確認(rèn)遵照的普通原則及方略：工藝性能確認(rèn)標(biāo)志著將開發(fā)和臨床生產(chǎn)轉(zhuǎn)移到日常商業(yè)化生產(chǎn)中。其證明了商業(yè)生產(chǎn)規(guī)模中工藝設(shè)計(jì)的有效性及工藝控制方略的合用性。同時使日常生產(chǎn)中的系統(tǒng)監(jiān)控及規(guī)程能夠探測并修復(fù)產(chǎn)品生命周期中潛在的工藝變異源頭。工藝性能確認(rèn)應(yīng)結(jié)合實(shí)際設(shè)施、公用設(shè)施、設(shè)備、以及在商品化制造工藝、控制程序和生產(chǎn)商品批次組份方面接受過培訓(xùn)的人員。工藝性能確認(rèn)辦法應(yīng)當(dāng)基于可靠的科學(xué)，以及生產(chǎn)商對產(chǎn)品和工藝的理解和工藝控制水平。為充足理解商品化工藝，生產(chǎn)商需考慮規(guī)模效應(yīng)。但是，如果有工藝設(shè)計(jì)階段數(shù)據(jù)提供確保，普通不需要在商品化大規(guī)模生產(chǎn)探索整個運(yùn)行范疇。來自全部有關(guān)研究的累積數(shù)據(jù)（例如，通過設(shè)計(jì)的實(shí)驗(yàn)、實(shí)驗(yàn)室小試、中試、以及商品批次）應(yīng)當(dāng)用于在工藝性能確認(rèn)中建立生產(chǎn)條件。工藝性能確認(rèn)研究中的“成功”執(zhí)行批次數(shù)不應(yīng)視為工藝性能確認(rèn)階段的首要目的。更重要的是通過商業(yè)規(guī)模批次的成功運(yùn)行可表明操作的純熟程度和工藝設(shè)計(jì)健全性的同時，還應(yīng)將這些批次視為一種獲取信息及數(shù)據(jù)的手段，來證明工藝控制方略的有效性。應(yīng)基于風(fēng)險(xiǎn)的辦法來定義驗(yàn)證的批數(shù)，使研究批數(shù)與工藝風(fēng)險(xiǎn)達(dá)成平衡。工藝性能研究批數(shù)的影響因素普通涉及：性能與可接受原則，數(shù)據(jù)的類型與數(shù)量，對第一階段的理解水平，生產(chǎn)技術(shù)的類型及復(fù)雜性，先驗(yàn)知識，原料/設(shè)備/操作人員的變異性等。在絕大多數(shù)狀況下，與典型的常規(guī)化生產(chǎn)相比，工藝性能確認(rèn)將擁有較高的取樣和額外檢測水平，以及更認(rèn)真的工藝性能詳查。監(jiān)測和檢測水平應(yīng)足以在整個批次內(nèi)確認(rèn)始終如一的產(chǎn)品質(zhì)量。工藝性能確認(rèn)的可接受原則應(yīng)基于第一階段數(shù)據(jù)、先驗(yàn)知識以及設(shè)備能力。普通考慮因素涉及：歷史數(shù)據(jù)/先驗(yàn)知識，臨床前、開發(fā)、臨床、預(yù)商業(yè)批，早期分析辦法的合用性，可獲得的數(shù)據(jù)量（工藝?yán)斫馑剑?，工藝中的取樣點(diǎn)，藥典規(guī)定。為擬定工藝性能確認(rèn)的可接受原則，應(yīng)將全部考慮的要素進(jìn)行描述或引用（如其它文獻(xiàn)中有描述）。應(yīng)規(guī)定批內(nèi)和批間一致性的原則。全部用于第三階段持續(xù)工藝確認(rèn)中跟蹤與趨勢分析所指定的參數(shù)與屬性應(yīng)列入工藝性能可接受原則中。在工藝驗(yàn)證生命周期法中，除了第一階段的研究數(shù)據(jù)外，還可使用先驗(yàn)知識即從相似產(chǎn)品與工藝中獲得的先驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)來支持工藝控制狀態(tài)的高度置信，例如，從先驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)中獲得的某些中控原則、保存時間限等。用于支持工藝性能確認(rèn)階段的既存數(shù)據(jù)（先驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)），應(yīng)將其原理與科學(xué)證據(jù)統(tǒng)計(jì)與工藝驗(yàn)證總計(jì)劃中。全部支持工藝性能確認(rèn)的先驗(yàn)知識及第一階段數(shù)據(jù)必須可恢復(fù)、可追溯、通過確認(rèn)。使用過程分析檢測（PAT）的生產(chǎn)工藝可能需要一種不同的工藝性能確認(rèn)辦法證明。無論如何，驗(yàn)證任何生產(chǎn)工藝的目的只有一種，即為工藝可重現(xiàn)和始終如一地產(chǎn)出優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品建立科學(xué)證據(jù)。從第一階段過渡到第二階段并非嚴(yán)格按序進(jìn)行，會存在交叉、重疊。盡管工藝性能確認(rèn)活動的開始并不取決于第一階段全部活動的完畢，但仍應(yīng)進(jìn)行就緒評定活動，以擬定有足夠的信息與完畢活動的時間來支持并推開工藝性能確認(rèn)批次生產(chǎn)。就緒評定應(yīng)涉及來自第一階段以及其它要素的的交付成果：質(zhì)量目的產(chǎn)品檔案核心質(zhì)量屬性與核心性評定商業(yè)生產(chǎn)工藝描述分析辦法已經(jīng)同意的商業(yè)批統(tǒng)計(jì)工藝設(shè)計(jì)報(bào)告工藝驗(yàn)證總計(jì)劃質(zhì)量體系與培訓(xùn)同意的工藝性能確認(rèn)方案工藝性能確認(rèn)方案工藝性能確認(rèn)方案是一種用于實(shí)施工藝性能確認(rèn)研究的文獻(xiàn)。方案應(yīng)通過涉及質(zhì)量部在內(nèi)的交叉智能小組的審核同意。必須在工藝性能確認(rèn)活動開始前得到同意。工藝性能確認(rèn)方案應(yīng)涉及一下要素：生產(chǎn)條件，涉及運(yùn)行參數(shù)、工藝程度和組份（原材料）輸入。待收集數(shù)據(jù)以及何時和如何對其進(jìn)行評定。每一種重要工藝環(huán)節(jié)需開展的檢測（過程、放行、鑒定）以及可接受原則。取樣方案及計(jì)劃，涉及每一單元操作及屬性的取樣點(diǎn)、樣品數(shù)和取樣頻率。用于分析全部數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)辦法描述（如：定義批內(nèi)及批間變異的統(tǒng)計(jì)度量）

強(qiáng)調(diào)盼望條件與非一致性數(shù)據(jù)解決之間的偏差規(guī)定。廠房設(shè)施、設(shè)備、公用系統(tǒng)、檢測儀器確實(shí)認(rèn)，人員培訓(xùn)與確認(rèn)，以及材料來源核算等。用于檢測的分析辦法驗(yàn)證狀態(tài)。對應(yīng)部門及質(zhì)量部門對方案的審核和同意。

工藝性能確認(rèn)執(zhí)行與報(bào)告在對應(yīng)部門、涉及質(zhì)量部門對方案已經(jīng)審核和作出同意前，不應(yīng)開始執(zhí)行工藝性能確認(rèn)方案。在工藝性能確認(rèn)期間，必須遵照商品化制造工藝和日常程序。工藝性能確認(rèn)批次應(yīng)在正常條件下由日常規(guī)定進(jìn)行工藝中每一單元操作中的每一環(huán)節(jié)的生產(chǎn)。正常操作條件應(yīng)涉及公用設(shè)施系統(tǒng)、物料、人員、環(huán)境和制造工序。方案完畢后，應(yīng)編寫報(bào)告，用文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)和評價恪守書面工藝性能確認(rèn)方案狀況。報(bào)告應(yīng)：討論并互相參考方案的全部方面。按照方案規(guī)定，總結(jié)所收集的數(shù)據(jù)和對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。對任何意外的觀察和方案中沒有規(guī)定的額外數(shù)據(jù)行評定?？偨Y(jié)和討論生產(chǎn)中全部不符合項(xiàng)，例如偏差、異常檢測成果或與工藝有效性有關(guān)的其它信息。充足具體的闡明應(yīng)當(dāng)對現(xiàn)行程序與控制方法采用的任何整治方法或變更。對數(shù)據(jù)與否顯示工藝符合方案建立的條件，和工藝與否被認(rèn)為處在受控狀態(tài)，應(yīng)詳述并明確結(jié)論。涉及全部對應(yīng)部門和質(zhì)量部門的審核與同意。持續(xù)工藝確認(rèn)第三階段驗(yàn)證的目的是在商品化生產(chǎn)期間持續(xù)確保工藝處在受控狀態(tài)（已驗(yàn)證狀態(tài)）。持續(xù)工藝確認(rèn)計(jì)劃提供一種手段，來確保工藝確認(rèn)階段成功后工藝仍處在受控狀態(tài)。持續(xù)工藝確認(rèn)計(jì)劃必須建立一種持續(xù)和不停發(fā)展的監(jiān)測程序，收集和分析與產(chǎn)品質(zhì)量有關(guān)的信息和數(shù)據(jù)，從而使探測出非盼望的工藝變異。通過評定工藝性能，發(fā)現(xiàn)問題和擬定與否采用行動整治、提前預(yù)見和避免問題，從而使工藝保持受控。除此之外，為了維持驗(yàn)證狀態(tài)，持續(xù)工藝確認(rèn)計(jì)劃還需建立基于事件的審核系統(tǒng)，就審核成果與生產(chǎn)、質(zhì)量、藥政利益有關(guān)者進(jìn)行溝通，修改控制方略（改善或出于法規(guī)符合性等因素）。持續(xù)工藝確認(rèn)計(jì)劃的文獻(xiàn)編制某產(chǎn)品特定的持續(xù)工藝確認(rèn)計(jì)劃應(yīng)涉及最少下列要素：各職能小組的角色和職責(zé)取樣與測試方略數(shù)據(jù)分析辦法的選擇與應(yīng)用可接受原則超