1、利尿藥,diuretics,1 中樞興奮藥,中樞興奮藥是能提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能活動(dòng)的藥物，主要作用于大腦、延髓和脊髓，對(duì)中樞神經(jīng)的不同部位有一定程度的選擇性。 中樞興奮藥作用部位的選擇性是相對(duì)的，隨著藥物劑量的增加，不僅作用的強(qiáng)度加強(qiáng)，而且對(duì)中樞的作用范圍也會(huì)擴(kuò)大，選擇性降低。,分類,按照藥物的作用部位和用途分為三類：主要興奮大腦皮層的藥物即精神興奮藥，如咖啡因、哌醋甲酯等；主要興奮延髓呼吸中樞的藥物，如尼可剎米、洛貝林等；促進(jìn)大腦功能恢復(fù)的藥物，如吡拉西坦、甲氯芬酯等。 按照化學(xué)結(jié)構(gòu)及來(lái)源可分為：生物堿類；酰胺類衍生物；其它類。,5.1.1 生物堿類,咖啡因 Caffeine,化學(xué)名為1，3

2、，7三甲基3，7二氫1H 嘌呤2，6二酮一水合物，又稱三甲基黃嘌呤。,咖啡因的用途,小劑量能興奮大腦皮質(zhì)，消除疲勞，改善思維活動(dòng)。 大劑量主要用于對(duì)抗麻醉藥、鎮(zhèn)靜催眠藥的中毒和搶救各種疾病引起的呼吸、循環(huán)衰竭。,可可堿和茶堿均為天然的黃嘌呤類衍生物，與Caffeine 結(jié)構(gòu)相比只是在環(huán)取代甲基的多少及位置稍有不同?？煽蓧A為3，7二甲基黃嘌呤；茶堿為1，3二甲基黃嘌呤。,可可堿、茶堿和咖啡因的比較,其中樞興奮作用為：咖啡因茶堿可可堿。興奮心臟、松弛平滑肌及利尿作用為：茶堿可可堿咖啡因。 因此，咖啡因主要用作中樞興奮藥，茶堿主要用為平滑肌松弛藥，利尿及強(qiáng)心藥，可可堿現(xiàn)已少用。,5.1.2酰胺類,茴

3、拉西坦 Aniracetam,此類藥物，通過(guò)改變2吡咯烷酮的1，4，5位取代 基團(tuán)發(fā)現(xiàn)了一些較好改善腦功能的藥物。,作用,為GABA的衍生物，大腦功能改善藥，有較強(qiáng)的促進(jìn)記憶力的功能及抗腦組織缺氧功能. 此外，能促進(jìn)海馬部位乙酰膽堿的釋放，增加膽堿能傳遞。 臨床主要用于治療早期老年性癡呆及腦血管病造成的思維功能下降。,5.2 利尿藥,利尿藥是作用于腎臟，增加電解質(zhì)及水排泄、使尿量增多的藥物。臨床上主要用于治療各種原因引起的水腫，也用于其他疾病如高血壓、腎結(jié)石、尿崩癥、高鈣血癥等的治療。,為了正確理解各類利尿藥的作用及其機(jī)制，合理使用利尿藥，首先介紹與利尿藥有關(guān)的生理學(xué)基礎(chǔ)并分析各類利尿藥的作用

4、部位。 利尿藥作用生理學(xué)基礎(chǔ) 尿液的生成包括腎小球?yàn)V過(guò)、腎小管重吸收及分泌過(guò)程。,（一）腎小球 （二）腎小管 1近曲小管 2. 髓袢升枝粗段的髓質(zhì)和皮質(zhì)部 3. 遠(yuǎn)曲小管及集合管,正常成人在安靜狀態(tài)下，24小時(shí)內(nèi)約有1700L以上血液流經(jīng)兩側(cè)腎臟，并由腎小球?yàn)V過(guò)，濾去血漿蛋白質(zhì)和血細(xì)胞，可形成原尿180L，但每天排出的終尿僅12L，約99%的原尿在腎小管被重吸收，它是影響終尿量的主要因素。 有些藥物（氨茶堿、多巴胺等）雖可加強(qiáng)心肌收縮、擴(kuò)張腎血管、增加腎血流量，但由于球管平衡機(jī)制，終尿量并不能明顯增多，利尿作用很弱。因此，腎小球不是目前常用利尿藥的主要作用部位。,近曲小管是Na+重吸收的主要部

5、位，此段重吸收Na+約占原尿Na+量的65%70%，原尿中約有90%的NaHCO3及部分NaCl在此段被重吸收。因近曲小管上皮細(xì)胞對(duì)水的通透性高，所以Na+的重吸收伴有水的重吸收。,髓袢升枝的功能與利尿藥作用關(guān)系密切。也是高效利尿藥的重要作用部位，此段重吸收原尿中30%35%的Na+，而不伴有水的重吸收。,遠(yuǎn)曲小管近端由位于管腔膜的Na+-Cl-共同轉(zhuǎn)運(yùn)載體介導(dǎo)，重吸收原尿中10%的Na+，作用于該段的利尿藥如噻嗪類，可產(chǎn)生中度的利尿作用。,常用利尿藥依據(jù)其作用部位和藥效分為： 主要作用于髓袢升支粗段髓質(zhì)部：呋塞米、布美他尼等，為高效利尿藥 主要作用于遠(yuǎn)曲小管近端：噻嗪類（氫氯噻嗪）、氯噻酮等

6、，為中效利尿藥 主要作用于遠(yuǎn)曲小管和集合管：螺內(nèi)酯、氨苯喋啶等 低效利尿藥 主要作用于近曲小管：乙酰唑胺等,5.2.2.磺酰胺類利尿藥（碳酸酐酶抑制劑）,H2O+CO2 H2CO3 H+HCO3-,碳酸酐酶,（-）,乙酰唑胺,碳酸酐酶具有將體內(nèi)的CO2和水催化合成碳酸的作用，碳酸解離出的氫離子在腎小管與鈉離子交換而促進(jìn)鈉離子的重吸收。 當(dāng)碳酸酐酶的作用被抑制后,勢(shì)必影響尿液的pH和離子成分，由此導(dǎo)致Na+濃度增加，機(jī)體維持滲透壓，也增加了排尿量。,乙酰唑胺（acetazolamide）,化學(xué)名：N-5-(氨磺酰基)-1,3,4-噻二唑-2-基乙酰胺 為磺胺類碳酸酐酶抑制劑的利尿藥，長(zhǎng)時(shí)間使用使

7、尿液堿化，體液酸化，導(dǎo)致酸中毒，產(chǎn)生耐藥性，用于治療青光眼、腦水腫。,其它磺胺類利尿藥及構(gòu)效關(guān)系,其它：P85 構(gòu)效關(guān)系： 1）磺胺基團(tuán)是碳酸酐酶抑制劑活性必需； 2）磺胺基上的N原子不能有取代基，雜環(huán)上N原子有取代基不影響活性，eg醋甲唑胺 3）雜環(huán)母體必需有芳香性。 4）具有高脂水分配系數(shù)和低pKa值的雜環(huán)磺胺類藥物對(duì)碳酸酐酶抑制作用和利尿效果好。,芳香性,芳香性的含義是：分子必須是共平面的封閉共軛體系，鍵發(fā)生了平均化，體系較穩(wěn)定（有較大的共振能） 從化學(xué)性質(zhì)看，易發(fā)生親電取代反應(yīng)，不易發(fā)生加成反應(yīng)。 芳香性判據(jù)休克爾規(guī)則,5.2.3 噻嗪類（ Na+-Cl-協(xié)轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑）,作用于髓袢升枝

8、皮質(zhì)部和遠(yuǎn)曲小管，抑制Na+，Cl- ，水的重吸收發(fā)揮作用。 常用藥物：P87,構(gòu)效關(guān)系,可用酮基代替,甲基取代有活性，延長(zhǎng)作用時(shí)間,引入親脂性取代基增加活性,無(wú)雙鍵較有雙鍵活性高,引入吸電子基活性更高，尤以氯或三氟甲基活性最高。供電子基如甲氧基等使活性降低,除去或被其他基團(tuán)取代失去利尿活性,氫氯噻嗪,化學(xué)名：6氯3,4二氫2H1，2，4苯并噻二嗪7磺酰胺1，1二氧化物 排鉀利尿藥,又名雙氫克尿噻,代謝：口服吸收良好，體內(nèi)不代謝，原形經(jīng)腎小管分泌排泄；少量經(jīng)膽汁排泄 應(yīng)用：水腫、慢性心功能不全、原發(fā)性高血壓病、尿崩癥、高尿鈣及腎鈣結(jié)石。 不良反應(yīng)：長(zhǎng)期或大量服用，可引起低血鉀癥，常與留鉀利尿藥

9、合用。,尿崩癥,尿崩癥是因抗利尿激素(ADH)缺乏而致的疾病。 腎臟通過(guò)尿液的濃縮與稀釋機(jī)制調(diào)節(jié)體內(nèi)水的平衡，當(dāng)體內(nèi)水分過(guò)少時(shí)，尿液濃縮，減少水分的丟失；當(dāng)體內(nèi)水分過(guò)多時(shí)，尿液稀釋，增加水分的排出。腎臟的這一功能是在“上級(jí)領(lǐng)導(dǎo)”的指揮下完成的，這個(gè)上級(jí)領(lǐng)導(dǎo)在腦垂體后葉，它釋放出一種激素抗利尿激素，促進(jìn)腎小管對(duì)水的吸收。,如果抗利尿激素缺乏，腎小管重吸收水的功能障礙，就會(huì)發(fā)生尿崩癥。產(chǎn)生這種病變的原因，一種情況是，病人患了腦炎、慢性特發(fā)性黃瘤病、腦腫瘤、外傷等，會(huì)影響到腦神經(jīng)和垂體后葉發(fā)生病變，使分泌出來(lái)的抗利尿激素不夠用。另一種尿崩癥是腎小管的病變，對(duì)抗利尿激素不敏感。,利尿劑 利鈉超過(guò)利水，

10、引起血容量減少，從而刺激ADH的釋放。導(dǎo)致腎小球?yàn)V過(guò)率減小，腎近曲小管回吸收水鈉增多，尿量減少。故而對(duì)部分性尿崩癥和腎性尿崩癥有效。,臨床應(yīng)用指征,噻嗪類利尿劑價(jià)格便宜、療效肯定，是很有價(jià)值的降壓藥物。 特別適用于輕中度高血壓、老年單純性收縮期高血壓、肥胖及高血壓合并心力衰竭的患者。 在聯(lián)合用藥中，其它降壓藥單藥治療無(wú)效時(shí)，加用利尿劑，療效顯著。與利尿劑聯(lián)用有效的藥物有:受體阻滯劑、ACEI、鈣拮抗劑。 是利尿降壓藥中最常用的一類。大規(guī)模臨床試驗(yàn)表明噻嗪類利尿藥可降低 高血壓并發(fā)癥如腦卒中和心力衰竭的發(fā)病率和死亡率。,5.2.4 其它類,Na+- K+ -2Cl-協(xié)轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑,呋塞米Furos

11、emide,化學(xué)名：2-(2-呋喃甲基)氨基-5-(氨磺酰基)-4-氯苯甲酸 為磺酰胺類髓袢（高效）利尿藥，是Na+-K-2Cl-同向轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑，無(wú)抑制碳酸酐酶的作用。 又稱速尿、利尿磺胺。起效快作用時(shí)間短。 用于急性左心衰竭，肺水腫、腦水腫、高血壓等,依他尼酸 Etacrynic Acid,為苯氧乙酸類髓袢利尿藥，結(jié)構(gòu)中含有、不飽和酮的結(jié)構(gòu)。 是Na+-K-2Cl-同向轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑，利尿作用強(qiáng)而迅速。 主要用于慢性CHF、肝硬化水腫、肺水腫、腦水腫、腎臟性水腫等。使用時(shí)應(yīng)補(bǔ)鉀，會(huì)產(chǎn)生耳毒性。,氨苯蝶啶,化學(xué)名：2,4,7-三氨基-6-苯基蝶啶 是蝶啶結(jié)構(gòu)的利尿藥,利尿機(jī)制： 直接作用遠(yuǎn)曲小管和集合管,阻斷Na+的重吸收和K+的排出,有高血鉀副作用。 應(yīng)用：與中效、強(qiáng)效利尿藥合用用于頑固性水腫，對(duì)抗其它利尿藥的的排K副作用。能促進(jìn)尿酸排泄，可用于痛風(fēng)病人的利尿。 不良反應(yīng)：長(zhǎng)期應(yīng)用可出現(xiàn)高血鉀癥，腎功能不良、糖尿病者、老人更易發(fā)生， 氨苯喋啶引起葉酸缺乏,螺內(nèi)酯,又名安體舒通 甾體結(jié)構(gòu)的保鉀利尿藥，鹽皮質(zhì)激素醛固酮的拮抗劑。,醛固酮,坎利酮是螺內(nèi)酯的體內(nèi)活性形式，也是醛固酮受體的拮抗劑。,