1、.,1,降 糖 藥 物,.,2,糖尿病藥物治療需面對的問題,選擇何種或哪些藥物開始治療？ 起始量是多少？ 血糖可降低多少? 怎么調(diào)整劑量? 會不會出現(xiàn)低血糖？,.,3,一、降糖藥物的分類 種類、作用機(jī)制、副作用、注意事項 二、降糖藥物的選擇 三、自己的做法,.,4,九大類降糖藥物,.,5,雙胍類藥物,.,6,雙胍類藥物,種類 苯乙雙胍 二甲雙胍,.,7,Adiposetissue,二甲雙胍：抗高血糖作用機(jī)制,改善胰島素抵抗，全面控制空腹和餐后高血糖,.,8,二甲雙胍作用地位,Cusi, 2000,胰島素抵抗和高胰島素血癥,型 糖尿病,中心性 肥胖,高血壓, TG HDL, PAI-1 纖維蛋白

2、原,脂毒性,減少心血管疾病?,.,9,高血糖 50-70 mg/dl 胰島素抵抗 15-30% 甘油三酯 20% 膽固醇 5-8% 體重 下降或不增加 纖溶系統(tǒng)異常 改善 血管作用 有益,Cusi 102: 491-7,.,11,雙胍類藥物副作用,常見有消化道反應(yīng) 惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉 最嚴(yán)重：乳酸性酸中毒（每年10萬人中約有3人發(fā)?。?多發(fā)于老年人，腎功能不全的患者尤要注意,.,12,應(yīng)用二甲雙胍應(yīng)注意的幾個問題,用法用量,首劑：500mg Bid 隨餐或餐后服用 逐漸加量至500mg Tid,禁忌證,肌酐1.4mg/dl（GFR60ml/min） 使用靜脈內(nèi)造影劑當(dāng)天 肝功能不全 感染；

3、酗酒 缺氧或接受大手術(shù),.,13,磺 脲 類,.,14,磺脲類降糖藥物的種類、特點(diǎn),化學(xué)名 英文名 每片劑量(mg) 劑量范圍(mg/d) 作用時間(h) 腎臟排泄(%) 格列本脲 Glibenclamide 2.5 2.515.0 1624 50 格列吡嗪 Glipizide 5 2.530.0 812 89 格列吡嗪控釋片 5 520 612 格列齊特 Gliclazide 80 80320 1020 80 格列齊特緩釋片 30 30120 1220 格列喹酮 Gliquidone 30 30180 8 5 格列美脲 Glimepiride 1，2 18 24 60,.,15,磺脲類藥物作

4、用機(jī)理,刺激胰島B細(xì)胞分泌胰島素 與B細(xì)胞膜上的SU受體結(jié)合，關(guān)閉K+通道，開啟Ca+通道，細(xì)胞內(nèi)Ca+升高，促使胰島素分泌 外周作用 減輕肝臟胰島素抵抗 減輕肌肉組織胰島素抵抗,.,16,磺脲類藥物的副作用,磺脲類主要副作用為： 低血糖，體重增加，高胰島素血癥- 低血糖發(fā)生往往不象胰島素引起的那樣容易早期察覺，且持續(xù)時間長 可能的心血管不良反應(yīng)？-有爭論 認(rèn)為磺脲類藥物能關(guān)閉心肌細(xì)胞膜上ATP敏感的鉀通道，妨礙心臟對缺血時的正常擴(kuò)張反應(yīng),.,17,磺脲類藥物臨床應(yīng)用的注意點(diǎn),降糖效果及劑量與殘存的胰島功能有關(guān)：新診斷、FBS13.9mmol/L、有較好胰島功能、胰島抗體陰性的效果較好 中度腎

5、功能減退（肌酐清除率30-60ml/min）宜選用格列喹酮 一般每天最大劑量用到4片-6片 不用于B細(xì)胞功能衰竭/急性代謝紊亂/嚴(yán)重并發(fā)癥/妊娠 藥物影響：阿司匹林、別嘌呤醇、丙磺舒、酒精、利尿劑,.,18,什么是磺脲類藥物失效？,原發(fā)性失效：第一次使用，至最大劑量，連續(xù)4-6周仍效果不佳，稱為原發(fā)性失效（發(fā)生率10%）（選錯對象） 繼發(fā)性失效：最初一個月或更長時間內(nèi)有效，以后效果漸差，將藥量加至足量，仍不能控制血糖（年發(fā)生率：5%10%，用藥5年后：約30%）（主要是：胰島B細(xì)胞功能下降） 失效：空腹血糖高于10mmol/L，HbA1c9.5% 值得注意的是：有些病友使用到最大劑量仍不能很好

6、控制血糖，是因為進(jìn)食控制不嚴(yán)格、運(yùn)動過少或未按醫(yī)囑服藥，這種情況不屬于繼發(fā)性失效,.,19,磺脲類的失效,磺 脲 類 藥 物 失 效,重新審查適應(yīng)癥,LADA：胰島素治療,肥胖： 二甲雙胍治療,改善飲食療法和運(yùn)動療法,堅持正確的服用方式,換用其他磺脲類藥物,胰島素磺脲類聯(lián)合應(yīng)用,.,20,格列奈類,.,21,格列奈類的種類,氯茴苯酸類：瑞格列奈（諾和龍、孚來迪），餐前10分鐘內(nèi)服用。劑量范圍是0.5-16mg/日 苯丙氨酸衍生物：那格列奈（唐力），餐前5-10分鐘內(nèi)服用,.,22,格列奈類的作用機(jī)制及特點(diǎn),主要作用部位在胰腺，不影響心血管 快開快閉，刺激早相胰島素 ，模擬生理性胰島素分泌，預(yù)防

7、高胰島素血癥，低血糖發(fā)生率低 進(jìn)餐服藥（餐前1015分），不進(jìn)餐不服藥，提供糖尿病患者靈活方便的服藥方式,.,23,格列奈類臨床應(yīng)用注意點(diǎn),吸收快、起效快和作用時間短 降低餐后血糖為主 不與磺脲類聯(lián)用 副作用：低血糖、體重增加（較輕） 嚴(yán)重腎功能或肝功能不全的患者不用,.,24,胰島素增敏劑- 噻唑烷二酮類thiazolidinedione(TZD),吡格列酮 (pioglitazone) 羅格列酮 (rosiglitazone),.,25,噻唑烷二酮類的作用機(jī)理,高選擇性激活PPAR(peroxisome proliferator activated receptor, 過氧化物酶增殖體激活

8、受體 ) 促進(jìn)外周組織胰島素利用，GLUT1 和GLUT4 介導(dǎo)的葡萄糖攝取 減少肝中糖異生作用 可降低瘦素、肥胖基因和腫瘤壞死因子，減少胰島素抵抗,.,26,噻唑烷二酮類藥物的臨床應(yīng)用,單獨(dú)使用時不導(dǎo)致低血糖 常見副作用：體重增加和水腫，與胰島素聯(lián)用時更明顯 心力衰竭NYHA心功能分級級以上、活動性肝病或轉(zhuǎn)氨酶升高超過正常上限2.5倍以及嚴(yán)重骨質(zhì)疏松和骨折病史的患者應(yīng)禁用本類藥物 可引起頭痛、乏力、腹瀉、貧血和紅細(xì)胞減少,.,27,-葡萄糖苷酶抑制劑,阿卡波糖 Acarbose 伏格列波糖 Voglibose,.,28,-葡萄糖苷酶抑制劑的作用機(jī)理,.,29,-葡萄糖苷酶抑制劑的臨床應(yīng)用,主

9、要降餐后血糖 適用于碳水化合物為主要食物成分的患者 防止或延緩 IGT進(jìn)展為2型糖尿病 主要副作用為消化道反應(yīng) 單獨(dú)使用不引起低血糖；合用患者出現(xiàn)低血糖，需使用葡萄糖或蜂蜜,.,30,胰高糖素樣多肽1（GLP-1）,.,31,GLP-1是由腸道L細(xì)胞分泌的天然葡萄糖調(diào)節(jié)肽,GLP-1（胰高糖素樣肽-1）是一種由31個氨基酸組成的肽鏈1 由胃腸道L-細(xì)胞分泌1 通過進(jìn)食反應(yīng)分泌2(直接腔內(nèi)刺激和間接神經(jīng)刺激) 是腸促胰素家族成員之一 腸促胰素是天然葡萄糖調(diào)節(jié)肽 GIP 是另一種腸促胰素2,1. Drucker et al. Proc Natl Acad Sci U.S.A 1987;84:343

10、48; 2. Drucker 368:1696705,.,32,人體內(nèi)GLP-1具有多重生理作用,Baggio LL, et al. Gastroenterology.2007;132(6):2131-57.,.,33,GLP-1葡萄糖濃度依賴性降低血糖的機(jī)制,Henquin J. Diabetes 49:17511760, 2000,.,34,作用機(jī)制,腸道 GLP-1 釋放,無活性 GLP-1 (9-36),進(jìn)餐,活性 GLP-1 (7-36),GLP-1受體激動劑,34,二肽基肽酶-4（DPP-4）,GLP-1受體激動劑通過激動GLP-1受體而發(fā)揮降低血糖的作用,.,35,DDP-4抑制

11、劑,.,36,常用列汀類藥物比較,1.利格列汀片中文說明書 2.鹽酸西格列汀片中文說明書 3.維格列汀片中文說明書 4.沙格列汀片中文說明書 5.阿格列汀片中文說明書,.,37,DDP-4抑制劑的作用機(jī)制,二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑通過抑制DPP-4而減少胰升糖素-1 （ GLP-1 ）在體內(nèi)的失活，增加GLP-1在體內(nèi)的水平 GLP-1以葡萄糖濃度依賴的方式增強(qiáng)胰島素分泌，抑制胰高血糖素分泌,.,38,DDP-4抑制劑的臨床應(yīng)用,單獨(dú)使用DPP-4抑制劑不增加低血糖發(fā)生的風(fēng)險，也不增加體重 在有腎功能不全的患者中使用時，應(yīng)注意按照藥物說明書來減少藥物劑量,.,39,胰高糖素樣多肽1（

12、GLP-1）受體激動劑,.,40,胰高糖素樣多肽1（GLP-1）受體激動劑,劑量范圍(mg/d) 作用時間(h) 半衰期(h) 艾塞那肽Exenatide 0.010.02 10 2.4 利拉魯肽Liraglutide 0.61.8 24 13 激動GLP-1受體而發(fā)揮降低血糖的作用 GLP-1受體激動劑以葡萄糖濃度依賴的方式增強(qiáng)胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌 能延緩胃排空，通過中樞性的食欲抑制來減少進(jìn)食量,.,41,GLP-1受體激動劑對人體具有多重直接的生理作用,肝糖輸出,胃腸運(yùn)動,*動物試驗,認(rèn)知與記憶功能*,保護(hù)與改善功能,.,42,胰高糖素樣多肽1（GLP-1）受體激動劑,有顯著的降

13、低體重作用 單獨(dú)使用不明顯增加低血糖發(fā)生的風(fēng)險 常見胃腸道不良反應(yīng)（如惡心，嘔吐等）多為輕到中度，主要見于初始治療時，副作用可隨治療時間延長逐漸減輕 有胰腺炎病史的患者禁用此類藥物,.,43,DPP-4抑制劑與GLP-1類似物的差異,.,44,SGLT2抑制劑,45,腎臟在葡萄糖穩(wěn)態(tài)平衡中起到了重要作用,Gerich JE. Diabet Med. 2010;27:136-142 Wright EM et al. J Intern Med. 2007;261:32-43.,葡萄糖的濾過180 g/d,葡萄糖的重吸收 180 g/d,葡萄糖在腎臟的重吸收和再循環(huán),葡萄糖輸入250 g/d: 飲食

14、攝入180 g/d 葡萄糖生成70 g/d 糖異生 (肝臟, 腎臟) 肝糖原分解 (肝臟),葡萄糖利用250 g/d: 腦 125 g/d 腎臟 25 g/d 身體的其他部分100 g/d,每日濾過和重吸收180g葡萄糖 體內(nèi)的葡萄糖穩(wěn)態(tài)平衡：凈余0g/天,46,正常人葡萄糖在腎臟濾過和重吸收的示意圖1,2,Abdul-Ghani MA et al. Endocr Pract. 2008;14:782-790. Bays H. Curr Med Res Opin. 2009;25:671-681.,腎臟葡萄糖的重吸收依賴于鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 (SGLTs),SGLT-1 and GLUT1,

15、SGLT-2 and GLUT2,集合管,近曲小管,腎小球,遠(yuǎn)曲小管,葡萄糖濾過,S1,90%,S3,10%,髓袢,葡萄糖重吸收,無/痕量葡萄糖排出,SGLT：鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白; GLUT：易化擴(kuò)散的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白,.,47,SGLT2特異性高、選擇性高，是最重要的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體,Wright EM, et al. J Int Med 2007;261:3243.,*SGLT1基因突變會導(dǎo)致葡萄糖-半乳糖吸收不良綜合征，主要癥狀是嚴(yán)重腹瀉,.,48,SGLT2抑制劑減少腎臟葡萄糖重吸收達(dá)到降糖效果,EM Wright. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:

16、F108 YJ Lee, et al. Kidney Int. Suppl 2007;106:S2735. S Han. Diabetes. 2008;57:17239; Dapagliflozin. Summary of product characteristics. Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca EEIG, 2012.,選擇性抑制腎臟近曲小管葡萄糖的重吸收 糖尿?qū)е卵窍陆?，直接緩解葡萄糖毒?不依賴于胰島素的獨(dú)特機(jī)制，和多種胰島素依賴降糖藥物機(jī)制互補(bǔ)，對難治性2型糖尿病患者也有療效,多余葡萄糖尿液排出增加,.,49,*p0.05,Rahmoune H

17、, et al. Diabetes 2005;54:342734.,2型糖尿病患者腎小管細(xì)胞 SGLT2表達(dá)和攝糖能力增加,研究采用免疫隔離，并從新鮮尿液提取脫落的人近端腎小管上皮細(xì)胞（HEPTECs） ，對其進(jìn)行原代培養(yǎng)。高度富集的主要菌株分化并表達(dá)特征性近端腎小管表型標(biāo)記物CD13/氨基肽酶以及SGLT2、堿性磷酸酶，通過檢測相關(guān)標(biāo)記物的表達(dá)情況，評估2型糖尿病患者腎小管細(xì)胞相關(guān)功能,.,50,SGLT2抑制劑,達(dá)格列凈（Dapagliflozin） 卡格列凈（Canagliflozin） 恩格列凈（Empagliflozin） 伊格列凈（Ipragliflozin） 托格列凈（Tofog

18、liflozin Hydrate） 魯格列凈（Luseogliflozin） Ertugliflozin（商品名：Steglatro）,.,51,與全因死亡、心血管死亡、心血管病變、心力衰竭、腎功能下降和終末期腎病發(fā)生的風(fēng)險下降相關(guān) 降低成人 2型糖尿病合并 CVD患者心血管死亡風(fēng)險的適應(yīng)癥 還具有抑制鈉離子重吸收、輕度利尿作用，以及減重作用，所以對于合并肥胖、高血壓的 2型糖尿病患者也是一劑良藥,SGLT2抑制劑臨床應(yīng)用,.,52,SGLT2抑制劑臨床應(yīng)用注意事項,開始 SGLT-2i治療之前需評估肝腎功能情況 在輕中度肝功能不全時無需調(diào)整劑量，在重度肝功能不全不建議使用。 治療過程中每年至

19、少監(jiān)測 1次監(jiān)測腎功能,.,53,1.泌尿生殖道感染 發(fā)生細(xì)菌和霉菌感染的機(jī)會增加。在女性多中為陰道念珠菌病、外陰陰道炎等，大部分發(fā)生在用藥的初始 4個月內(nèi)；在男性中多為念珠菌性龜頭炎和陰莖包皮炎，常發(fā)生于治療后 1年內(nèi)。叮囑患者注意個人外陰部衛(wèi)生，適量飲水，保持小便通暢 2.單用無低血糖 3.糖尿病酮癥酸中毒(DKA) 非常少見。大多數(shù)病例發(fā)生于胰島素缺乏的糖尿病患者中，比如 1型糖尿病患者以及病程較長的 2型糖尿病等 誘因多為手術(shù)、過度運(yùn)動、心肌梗死、極低碳水化合物攝入等應(yīng)激事件、有些患者聯(lián)用胰島素的患者胰島素減量過快,SGLT2抑制劑臨床應(yīng)用注意事項,.,54,SGLT2抑制劑臨床應(yīng)用注

20、意事項,4.低血容量/低血壓 發(fā)生率低。尤其是腎功能不全患者、老年患者、收縮壓偏低者或正在服用髓袢利尿劑的患者 5.低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)升高 機(jī)制不明。動物研究發(fā)現(xiàn) SGLT-2i下調(diào) LDL受體表達(dá)，減少 LDL-C代謝 6.在臨床試驗和藥物上市后還報告了其它不良事件，如急性腎損傷風(fēng)險、骨折(坎格列凈)、截肢風(fēng)險(坎格列凈，F(xiàn)DA已經(jīng)給予黑框警示)等，雖然藥物與不良事件是否存在因果關(guān)系仍待研究，但臨床上還是務(wù)必注意,.,55,胰島素,.,56,胰島素制劑,.,57,胰島素起始治療,中國2型糖尿病防治指南(2010),.,58,胰島素起始治療,2012年ADA442-451,.,6

21、1,基礎(chǔ)胰島素：醫(yī)生簡單應(yīng)用的2-4-6-8劑量調(diào)整方案,從每天0.2IU/kg甘精胰島素開始，每周調(diào)整劑量,Riddle M et al. Diabetes Care. 2003;26:3080-3086.,從每天0.2IU/kg甘精胰島素開始，每周調(diào)整劑量,從每天0.2IU/kg甘精胰島素開始，每周調(diào)整劑量,從每天0.2IU/kg甘精胰島素開始，每周調(diào)整劑量,從每天0.2IU/kg甘精胰島素開始，每周調(diào)整劑量,從每天0.2IU/kg甘精胰島素開始，每周調(diào)整劑量,.,62,預(yù)混胰島素的使用,使用對象： 在飲食、運(yùn)動和口服降糖藥治療的基礎(chǔ)上，HbA1c較高的2型糖尿病患者，可以直接使用預(yù)混胰島

22、素作為胰島素的起始治療,但胰島素促泌劑應(yīng)停用 1型糖尿病在蜜月期階段，可以短期使用預(yù)混胰島素2-3次/天注射 使用方法： 起始的胰島素劑量一般為0.4-0.6 U/kg體重/日，按1：1的比例分配到早餐前和晚餐前 根據(jù)空腹血糖，早餐后血糖和晚餐前后血糖分別調(diào)整早餐前和晚餐前的胰島素用量，每3-5天調(diào)整一次，每次調(diào)整的劑量為1-4單位，直到血糖達(dá)標(biāo),.,63,多次胰島素注射治療 ( 胰島素強(qiáng)化治療 ),使用對象： 在基礎(chǔ)胰島素和口服藥物聯(lián)合治療后餐后血糖控制欠佳 需要進(jìn)餐時間靈活的患者 在預(yù)混胰島素治療的基礎(chǔ)上血糖仍然未達(dá)標(biāo)或反復(fù)出現(xiàn)低血糖者 使用方法： 根據(jù)空腹血糖和三餐后血糖的水平分別調(diào)整睡

23、前和三餐前的胰島素用量，每3-5天調(diào)整一次，根據(jù)血糖水平每次調(diào)整的劑量為1-4單位，直到血糖達(dá)標(biāo),.,64,特殊情況下胰島素的應(yīng)用,新診斷的 2 型糖尿病伴有明顯高血糖時可以使用胰島素強(qiáng)化治療,.,65,胰島素治療的常規(guī)路徑,.,66,胰島素治療,胰島素治療是控制高血糖的重要手段 胰島素治療的患者需加強(qiáng)教育 堅持生活方式干預(yù) 自我血糖監(jiān)測 低血糖危險因素、癥狀和自救措施 理想的胰島素治療應(yīng)接近生理性胰島素分泌的模式 餐時胰島素+基礎(chǔ)胰島素,.,67,降糖藥物的選擇,.,68,2017年2型糖尿病防治指南,.,69,糖尿病防治指南,.,70,二甲雙胍+磺脲類：最便宜 二甲雙胍+ -葡萄糖苷酶抑制

24、劑/噻唑烷二酮類：最安全 二甲雙胍+基礎(chǔ)胰島素：最合適,.,71,更強(qiáng)調(diào)血糖控制目標(biāo)應(yīng)個體化,HbA1c 7.0% (即平均血糖濃度 8.3-8.9mmol/L) 餐前血糖濃度130mg/dl (7.2mmol/L) 餐后血糖濃度180mg/dl (10.0mmol/L) 個體化治療方案是關(guān)鍵 更嚴(yán)格的目標(biāo) (6.0-6.5%) 年輕、健康患者 更寬松的目標(biāo) (7.5-8.0% )年老，有伴發(fā)疾病，低血糖傾向等 避免低血糖,Diabetes Care 2012;35:1364-1379. Diabetologia 2012;55:1577-1596.,.,72,Number of injections,Regimen complexity,1,2,3+,Low,Mod.,High,More flexible,Less flexible,Flexibility,Non-insulin regimens,Basal insu