1、第六章 實驗流行病學研究Experimental Epidemiology南京醫(yī)科大學公共衛(wèi)生學院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計學系南京醫(yī)科大學公共衛(wèi)生學院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計學系地址：地址：南京市漢中路140號一號教學樓（南）307-1（210029）電話：電話：86-25-86862815 (o)(m) 電郵：電郵： 喻 榮 彬流行病學教學工作室流行病學教學工作室喻榮彬喻榮彬 Copyright by Rongbin Yu1 1、試述、試述“觀察性研究觀察性研究”的局限性？的局限性？2 2、何謂實驗？、何謂實驗？“實驗實驗”和和“觀察觀察”的區(qū)別？的區(qū)別？3 3、如何評價某藥物的療

2、效和不良反應？、如何評價某藥物的療效和不良反應？4 4、如何評價某疫苗的預防效果？、如何評價某疫苗的預防效果？5 5、如何評價飲水加氟的預防效果？、如何評價飲水加氟的預防效果？問題與討論流行病學教學工作室流行病學教學工作室喻榮彬喻榮彬 Copyright by Rongbin Yu 第一節(jié) 概述 第二節(jié) 實驗流行病學研究的設計與實施 第三節(jié) 實驗流行病學研究的資料收集和分析 第四節(jié) 實驗流行病學研究應注意的問題 第五節(jié) 實驗流行病學研究的優(yōu)缺點 總結 第六節(jié) 實驗流行病學研究舉例講課提綱流行病學教學工作室流行病學教學工作室喻榮彬喻榮彬 Copyright by Rongbin Yu第一節(jié) 概

3、述一、概念 實驗：人為控制研究條件：人為控制研究條件 實驗流行病學研究：是指是指在研究者的控制下在研究者的控制下，對受試，對受試對象對象施加某種因素或干預措施施加某種因素或干預措施，或者，或者消除某種因素消除某種因素，以，以觀察對發(fā)生疾病或者健康狀態(tài)的影響觀察對發(fā)生疾病或者健康狀態(tài)的影響流行病學教學工作室流行病學教學工作室喻榮彬喻榮彬 Copyright by Rongbin Yu現(xiàn)代漢語詞典【實驗】【實驗】是為了檢驗某種科學理論或假設而進行某種操作是為了檢驗某種科學理論或假設而進行某種操作 或從事某種活動?；驈氖履撤N活動?！驹囼灐俊驹囼灐渴菫榱瞬炜茨呈碌慕Y果或某物的性能而從事某種是為了察看某

4、事的結果或某物的性能而從事某種 活動?；顒印嶒灪驮囼灥膮^(qū)別流行病學教學工作室流行病學教學工作室喻榮彬喻榮彬 Copyright by Rongbin Yun實驗實驗中被檢驗的是某種科學理論或假設，通過實踐操作來中被檢驗的是某種科學理論或假設，通過實踐操作來進行。進行。n試驗試驗中用來檢驗的是已經(jīng)存在的事物，是為了察看某事的中用來檢驗的是已經(jīng)存在的事物，是為了察看某事的結果或某物的性能，通過使用、試用來進行。結果或某物的性能，通過使用、試用來進行。n實驗實驗是對抽象的知識理論所做的現(xiàn)實操作，用來證明它正是對抽象的知識理論所做的現(xiàn)實操作，用來證明它正確或者推導出新的結論。它是相對于知識理論的實際

5、操作。確或者推導出新的結論。它是相對于知識理論的實際操作。n試驗試驗是對事物或社會對象的一種檢測性的操作，用來檢測是對事物或社會對象的一種檢測性的操作，用來檢測那里正常操作或臨界操作的運行過程、運行狀況等。它是那里正常操作或臨界操作的運行過程、運行狀況等。它是就事論事的。就事論事的。流行病學教學工作室流行病學教學工作室喻榮彬喻榮彬 Copyright by Rongbin Yun試驗：試驗：to test to make an experiment to put to the proof to try outn實驗：實驗：make an experiment trialexperiment流行

6、病學教學工作室流行病學教學工作室喻榮彬喻榮彬 Copyright by Rongbin YuJames Lind（1747年）：年）：證實了新鮮水果如檸檬和柑桔等可證實了新鮮水果如檸檬和柑桔等可預防壞血病預防壞血病Goldberg（1915年）：年）：否定了糙皮病系感染引起的觀點，證否定了糙皮病系感染引起的觀點，證實為營養(yǎng)缺乏病的治療試驗實為營養(yǎng)缺乏病的治療試驗1920-30s：美國洛克菲勒研究所的美國洛克菲勒研究所的Webster及英國的及英國的Topley、Wilson、和、和Greenwood等進行了動物流行病學的經(jīng)典研究等進行了動物流行病學的經(jīng)典研究1946年：年：鏈霉素治療肺結核效果

7、的隨機對照試驗鏈霉素治療肺結核效果的隨機對照試驗Taylor（1946-1950年）：年）：百日咳菌苗的預防試驗百日咳菌苗的預防試驗1953年：年：美國美國Salk脊髓灰質炎滅活疫苗的預防試驗脊髓灰質炎滅活疫苗的預防試驗1962年：年：南斯拉夫傷寒石炭酸菌苗的隨機對照預防試驗南斯拉夫傷寒石炭酸菌苗的隨機對照預防試驗 二、簡史流行病學教學工作室流行病學教學工作室喻榮彬喻榮彬 Copyright by Rongbin YuVitC缺乏 壞血病 (1747)n1747年年5月月20日將日將12名病情相似患者帶名病情相似患者帶到船上，分為到船上，分為6組，組，6種不同干預種不同干預vA組: 飲1夸脫蘋

8、果汁vB組: 服25滴硫酸丹劑，每天3次vC組: 服2匙醋，每天3次vD組: 喝半品脫海水，服緩和的瀉藥vE組: 食兩個桔子，一個檸檬vF組: 服由大蒜、芥子等組成的干藥n當當6月月16日船返回英國日船返回英國Plymouth港時所港時所有患者的病情都有好轉，其中有患者的病情都有好轉，其中E組恢復組恢復的最快、最好的最快、最好James Lind (1716-1794)流行病學教學工作室流行病學教學工作室喻榮彬喻榮彬 Copyright by Rongbin Yu三、實驗流行病學研究的設計原則（4）重復的原則（1）對照的原則（2）隨機化的原則（3）盲法的原則流行病學教學工作室流行病學教學工作室

9、喻榮彬喻榮彬 Copyright by Rongbin Yu四、基本特點：直接隨訪研究對象，由：直接隨訪研究對象，由“因因”及及“果果”：實驗法而非觀察法；主動施加：實驗法而非觀察法；主動施加：隨機分組：隨機分組：平行的實驗組與對照組：平行的實驗組與對照組區(qū)別于觀察性研究流行病學教學工作室流行病學教學工作室喻榮彬喻榮彬 Copyright by Rongbin Yu 臨床試驗（臨床試驗（clinical trial） 現(xiàn)場試驗（現(xiàn)場試驗（field trial） 社區(qū)干預試驗（社區(qū)干預試驗（community intervention trial）五、實驗流行病學研究分類流行病學教學工作室流行

10、病學教學工作室喻榮彬喻榮彬 Copyright by Rongbin Yu 預防性試驗預防性試驗 治療試驗治療試驗 病因驗證試驗病因驗證試驗 保健措施試驗保健措施試驗等等流行病學教學工作室流行病學教學工作室喻榮彬喻榮彬 Copyright by Rongbin Yu 隨機化對照試驗隨機化對照試驗 （Randomized Controlled Trial，RCT）非隨機化對照試驗非隨機化對照試驗 （Non-randomized Controlled Trial，RCT） 類實驗類實驗（quasi-experiment）流行病學教學工作室流行病學教學工作室喻榮彬喻榮彬 Copyright by R

11、ongbin YuSampleNonparticipantsRandomizationControlInterventionLost to follow-up Measure outcomeMeasure outcome流行病學教學工作室流行病學教學工作室喻榮彬喻榮彬 Copyright by Rongbin Yu類實驗類實驗(quasi-experiment)真實驗真實驗(true experiment)對照對照前瞻前瞻干預干預隨機隨機 不設對照組l自身前后比較自身前后比較l與已知干預措施比較與已知干預措施比較 設對照組l不能隨機分組不能隨機分組真實驗和類實驗流行病學教學工作室流行病學教學工

12、作室喻榮彬喻榮彬 Copyright by Rongbin Yu1. 臨床實驗（clinical trial） 研究對象：以以病人個體病人個體為單位；包括住院和未住院病人為單位；包括住院和未住院病人 研究目的：某種藥物或治療方法的效果檢驗和評價某種藥物或治療方法的效果檢驗和評價 設計模式：研究研究對象對象隨機分組隨機分組實驗組實驗組對照組對照組有效應有效應無效應無效應有效應有效應無效應無效應流行病學教學工作室流行病學教學工作室喻榮彬喻榮彬 Copyright by Rongbin Yu 2. 現(xiàn)場試驗（field trial） 也稱也稱人群預防試驗人群預防試驗 研究對象：以以人群個體人群個體為

13、基本觀察單位，可以是正常人群為基本觀察單位，可以是正常人群 或未患所研究疾病者或未患所研究疾病者 研究目的：一般在高危人群中進行，以評價預防措施的效一般在高危人群中進行，以評價預防措施的效 果，屬于第一級預防果，屬于第一級預防 3. 社區(qū)干預試驗（community intervention trial） 研究對象：以以人群作為整體人群作為整體進行干預進行干預 研究目的：對某種預防措施或方法進行考核或評價對某種預防措施或方法進行考核或評價流行病學教學工作室流行病學教學工作室喻榮彬喻榮彬 Copyright by Rongbin Yu隨機對照試驗RCT社區(qū)干預項目CIP分類區(qū)別流行病學教學工作室

14、流行病學教學工作室喻榮彬喻榮彬 Copyright by Rongbin Yu一、明確研究目的二、選擇研究對象三、確定實驗現(xiàn)場四、估計樣本含量 第二節(jié) 實驗流行病學研究的設計與實施五、隨機分組六、設立對照七、盲法的應用八、質量控制流行病學教學工作室流行病學教學工作室喻榮彬喻榮彬 Copyright by Rongbin Yu一、明確實驗研究目的 單純單純驗證病因驗證病因？ 考核考核評價評價預防措施的預防措施的效果效果？ 預防性預防性實驗？實驗？ 治療性治療性實驗？實驗？ 控制個體發(fā)病？控制個體發(fā)病？ 控制疾病流行？控制疾病流行？原則：一次實驗最好解決一個問題一次實驗最好解決一個問題 首先要明確

15、實驗目的，這項實驗解決什么問題：首先要明確實驗目的，這項實驗解決什么問題：流行病學教學工作室流行病學教學工作室喻榮彬喻榮彬 Copyright by Rongbin Yu 根據(jù)研究目的選擇研究人群，包括根據(jù)研究目的選擇研究人群，包括實驗組實驗組和和對照組對照組 入選標準入選標準和和排除標準排除標準必須明確必須明確 選擇研究對象的主要原則選擇研究對象的主要原則： 1. 選擇可能對選擇可能對干預措施有效干預措施有效的人群的人群 2. 選擇選擇預期發(fā)生率較高預期發(fā)生率較高的人群的人群 3. 選擇已知選擇已知干預措施對其無害干預措施對其無害的人群的人群 4. 選擇選擇能將實驗進行到底能將實驗進行到底的

16、人群的人群 5. 選擇選擇依從性好依從性好的人群的人群 6. 選擇選擇人口穩(wěn)定人口穩(wěn)定，醫(yī)療，醫(yī)療保健條件較好保健條件較好的社區(qū)或人群的社區(qū)或人群二、選擇研究對象流行病學教學工作室流行病學教學工作室喻榮彬喻榮彬 Copyright by Rongbin Yu1. 實驗地區(qū)和單位實驗地區(qū)和單位人口要相對穩(wěn)定人口要相對穩(wěn)定，流動性小，流動性小，數(shù)量數(shù)量 要足夠要足夠，人口的統(tǒng)計學特征人口的統(tǒng)計學特征應與總體一致應與總體一致2. 實驗實驗研究的疾病有相對較高而且穩(wěn)定的發(fā)病率研究的疾病有相對較高而且穩(wěn)定的發(fā)病率3. 評價疫苗時，應選擇評價疫苗時，應選擇近期內未發(fā)生該病流行近期內未發(fā)生該病流行的地區(qū)的地

17、區(qū)4. 現(xiàn)場醫(yī)療衛(wèi)生條件應現(xiàn)場醫(yī)療衛(wèi)生條件應能保證實驗的順利實施能保證實驗的順利實施5. 該地區(qū)該地區(qū)各級部門重視各級部門重視，群眾樂于接受，群眾樂于接受三、確定實驗現(xiàn)場 根據(jù)實驗目的確定根據(jù)實驗目的確定流行病學教學工作室流行病學教學工作室喻榮彬喻榮彬 Copyright by Rongbin Yu 1. 決定因素 事件在一般人群中的發(fā)生率事件在一般人群中的發(fā)生率 試驗組和對照組數(shù)值差異的大小試驗組和對照組數(shù)值差異的大小 檢驗的顯著性水平（檢驗的顯著性水平（）和檢驗效率（）和檢驗效率（1-） 單側還是雙側檢驗單側還是雙側檢驗 研究對象分組數(shù)量研究對象分組數(shù)量四、估計樣本含量流行病學教學工作室流

18、行病學教學工作室喻榮彬喻榮彬 Copyright by Rongbin Yu 2. 計算公式 22122211)()1 ()1 ()1 (2ppppppZppZN221pppp1：對照組發(fā)病率p2 ：試驗組發(fā)病率；由既往資料和有關文獻查得Z ：水平相應的標準正態(tài)離差Z ：1水平相應的標準正態(tài)離差非連續(xù)性變量樣本大小計算公式流行病學教學工作室流行病學教學工作室喻榮彬喻榮彬 Copyright by Rongbin Yu222)(2dZZN連續(xù)性變量樣本大小計算公式（適用于N30時）：為估計的標準差d：為兩連續(xù)性變量的差值Z ：水平相應的標準正態(tài)離差Z ：1水平相應的標準正態(tài)離差流行病學教學工作室

19、流行病學教學工作室喻榮彬喻榮彬 Copyright by Rongbin Yu 實驗研究的一個重要原則是：實驗研究的一個重要原則是：隨機分配研究對象到試隨機分配研究對象到試驗組或對照組中驗組或對照組中去，做到各組去，做到各組均衡、齊同、可比均衡、齊同、可比，避免，避免造成偏倚。造成偏倚。 常見的隨機分組方法包括：常見的隨機分組方法包括： 單純隨機分組（單純隨機分組（simple randomization） 區(qū)組（整群）隨機分組（區(qū)組（整群）隨機分組（cluster randomization） 分層隨機分組（分層隨機分組（stratified randomization）五、隨機分組流行病學

20、教學工作室流行病學教學工作室喻榮彬喻榮彬 Copyright by Rongbin Yu參照人群實驗人群參加者未參加者隨機分組隨機分組試驗組對照組處理拒絕處理隨訪隨訪隨訪結局悉知結局未知隨訪結局悉知結局未知結局悉知結局未知結局悉知結局未知隨機分組流行病學教學工作室流行病學教學工作室喻榮彬喻榮彬 Copyright by Rongbin Yu Simple Randomization流行病學教學工作室流行病學教學工作室喻榮彬喻榮彬 Copyright by Rongbin Yu Stratification Randomization Categorizing subjects into sub

21、groups by specific characteristics Enables researchers to look into separate subgroups to see whether differences exist流行病學教學工作室流行病學教學工作室喻榮彬喻榮彬 Copyright by Rongbin Yu分層隨機分組流行病學教學工作室流行病學教學工作室喻榮彬喻榮彬 Copyright by Rongbin Yu隨機分組的注意事項 對照組與實驗組的對照組與實驗組的基本條件要均衡可比基本條件要均衡可比 兩組成員的兩組成員的易感性要有可比性易感性要有可比性 兩組成員兩組成

22、員感染疾病的機會要可比感染疾病的機會要可比 兩組兩組發(fā)現(xiàn)病例的方法、診斷標準、措施等要一致發(fā)現(xiàn)病例的方法、診斷標準、措施等要一致 對兩組的對兩組的調查應同樣重視調查應同樣重視 最好用最好用“雙盲法雙盲法”處理處理實驗組和對照組實驗組和對照組流行病學教學工作室流行病學教學工作室喻榮彬喻榮彬 Copyright by Rongbin Yu 設立立對照的意義 1. 通過對照組可獲得研究指標的數(shù)據(jù)差異通過對照組可獲得研究指標的數(shù)據(jù)差異 2. 可排除被試因素以外其它因素對實驗結局的影響可排除被試因素以外其它因素對實驗結局的影響六、設立對照 影響干預結局的因素 1. 不能預知的結局（不能預知的結局（unp

23、redicable outcome） 2. 向均數(shù)回歸（向均數(shù)回歸（regression to the mean） 3. 霍桑效應（霍桑效應（Hawthorne effect） 4. 安慰劑效應（安慰劑效應（placebo effect） 5. 潛在的未知因素的影響潛在的未知因素的影響流行病學教學工作室流行病學教學工作室喻榮彬喻榮彬 Copyright by Rongbin Yun有些測試指標有些測試指標，如血壓或其他生理指標如血壓或其他生理指標，在初試時在初試時有些患者可以在異常水平（有些患者可以在異常水平（或或），然而在沒然而在沒有干預的情況下有干預的情況下，再次測試又回復到正常水平再次測

24、試又回復到正常水平，這種這種現(xiàn)象稱為向均數(shù)回歸。現(xiàn)象稱為向均數(shù)回歸。向均數(shù)回歸（ regression to the mean）流行病學教學工作室流行病學教學工作室喻榮彬喻榮彬 Copyright by Rongbin Yu霍桑效應（Hawthorne effect）n社會學或管理學：社會學或管理學：由于受到額外的關注而引起績效或由于受到額外的關注而引起績效或努力上升的情況稱為努力上升的情況稱為“霍桑效應霍桑效應”。n醫(yī)學：醫(yī)學：指某些病人因喜歡、迷信或厭惡某經(jīng)治醫(yī)生或指某些病人因喜歡、迷信或厭惡某經(jīng)治醫(yī)生或醫(yī)院而產生正負兩方面的影響。醫(yī)院而產生正負兩方面的影響。流行病學教學工作室流行病學教學

25、工作室喻榮彬喻榮彬 Copyright by Rongbin Yun安慰劑效應，是指在治療中向病人提供安慰劑、由治療安慰劑效應，是指在治療中向病人提供安慰劑、由治療的期望而造成的癥狀減輕或病情的好轉。的期望而造成的癥狀減輕或病情的好轉。 n藥物的安慰劑效應是通過服藥者對藥物的認識、感受、藥物的安慰劑效應是通過服藥者對藥物的認識、感受、以及服藥行為本身，通過心理以及服藥行為本身，通過心理-生理的相互作用而產生效生理的相互作用而產生效果的。果的。既有加強藥物生理效應的一面，又有削弱生理效應既有加強藥物生理效應的一面，又有削弱生理效應的一面的一面。n不僅是安慰劑，不僅是安慰劑，所有真實的藥物也都具有

26、不同程度的所有真實的藥物也都具有不同程度的“安慰劑效應安慰劑效應”。n安慰劑效應屬于安慰劑效應屬于暗示效應暗示效應。 安慰劑效應（placebo effect）流行病學教學工作室流行病學教學工作室喻榮彬喻榮彬 Copyright by Rongbin Yu1. 空白對照空白對照2. 自身對照自身對照3. 交叉對照交叉對照4. 標準療法對照標準療法對照5. 安慰劑對照安慰劑對照6. 相互對照相互對照 對照的種類流行病學教學工作室流行病學教學工作室喻榮彬喻榮彬 Copyright by Rongbin Yu概念：指實驗研究中，不讓受試者、研究者或其他有關人指實驗研究中，不讓受試者、研究者或其他有關

27、人 員知道受試者接受的是何種處理，從而避免他們的員知道受試者接受的是何種處理，從而避免他們的 行為和決定干擾試驗結果。行為和決定干擾試驗結果。目的：控制信息偏倚?？刂菩畔⑵?。種類：受試者、研究者、設計和資料分析者受試者、研究者、設計和資料分析者 1、開放試驗（、開放試驗（open trial） 2、單盲試驗（、單盲試驗（single blind trial） 3、雙盲試驗（、雙盲試驗（double blind trial） 4、三盲試驗（、三盲試驗（triple blind trial）七、盲法的應用流行病學教學工作室流行病學教學工作室喻榮彬喻榮彬 Copyright by Rongbin

28、Yu流行病學教學工作室流行病學教學工作室喻榮彬喻榮彬 Copyright by Rongbin Yu流行病學教學工作室流行病學教學工作室喻榮彬喻榮彬 Copyright by Rongbin Yu1、實驗措施的標準化八、實驗流行病學研究的質量控制2、確定實驗的觀察期限 進行人群實驗研究應用統(tǒng)一的措施、方法和標準進行人群實驗研究應用統(tǒng)一的措施、方法和標準 指標應有特異性，能客觀衡量指標應有特異性，能客觀衡量 要統(tǒng)一培訓調查員，按照統(tǒng)一的方法和標準進行觀察要統(tǒng)一培訓調查員，按照統(tǒng)一的方法和標準進行觀察 在正式試驗前要進行必要的檢查和考核在正式試驗前要進行必要的檢查和考核 要有科學的質量控制措施要有

29、科學的質量控制措施流行病學教學工作室流行病學教學工作室喻榮彬喻榮彬 Copyright by Rongbin Yu臨床試驗，又稱臨床試驗，又稱治療試驗（治療試驗（therapeutic trial），是用來判定藥物或治療方法是否安全和有效的醫(yī)是用來判定藥物或治療方法是否安全和有效的醫(yī)學研究。學研究。臨床試驗Clinical trial流行病學教學工作室流行病學教學工作室喻榮彬喻榮彬 Copyright by Rongbin Yu期臨床試驗（phase clinical trial）：10-3010-30人，人，臨床藥理臨床藥理學和人體安全性評價學和人體安全性評價，觀察人體耐受程度和藥物代謝動力

30、學，確定安，觀察人體耐受程度和藥物代謝動力學，確定安全劑量范圍，以及副作用，為制定給藥方案提供依據(jù)。全劑量范圍，以及副作用，為制定給藥方案提供依據(jù)。 期臨床試驗（phase clinical trial）：RCTRCT，100-300100-300人，人，初步評價藥物的有效性，并進一步評價安全性初步評價藥物的有效性，并進一步評價安全性，推薦臨床用藥劑量。，推薦臨床用藥劑量。 期臨床試驗（phase clinical trial）：Multicenter RCTMulticenter RCT，進一步確定有效性，監(jiān)測副作用進一步確定有效性，監(jiān)測副作用，同標準療法比較，收集安全用藥信，同標準療法比較

31、，收集安全用藥信息。息。 期臨床試驗（phase clinical trial）：新藥批準上市后監(jiān)新藥批準上市后監(jiān)測，獲得廣泛使用后不同人群的測，獲得廣泛使用后不同人群的長期使用效果，以及遠期或罕見副作長期使用效果，以及遠期或罕見副作用的發(fā)生率。用的發(fā)生率。流行病學教學工作室流行病學教學工作室喻榮彬喻榮彬 Copyright by Rongbin Yun平行設計（平行設計（parallel design）n交叉設計（交叉設計（crossover design） 洗脫期洗脫期n析因設計（析因設計（factorial design）n序貫設計（序貫設計（sequential design）流行病學

32、教學工作室流行病學教學工作室喻榮彬喻榮彬 Copyright by Rongbin YuRandomized Controlled Clinical Trial : planned crossoverRandomizedNew treatmentCurrent treatmentgroup 2group 2group 2Group 1Group 1Group 1流行病學教學工作室流行病學教學工作室喻榮彬喻榮彬 Copyright by Rongbin Yu流行病學教學工作室流行病學教學工作室喻榮彬喻榮彬 Copyright by Rongbin Yu舉例：某醫(yī)生研究肺癌根治術后采用化學療法和免

33、疫療某醫(yī)生研究肺癌根治術后采用化學療法和免疫療法是否可以提高療效法是否可以提高療效? ?何者為優(yōu)何者為優(yōu)? ?它們之間有無交互作用它們之間有無交互作用? ? 現(xiàn)有現(xiàn)有600例患者，隨機分配進行以下例患者，隨機分配進行以下4種處理方式：種處理方式： 單純用化學療法；單純用化學療法； 單純用免疫療法；單純用免疫療法； 應用免疫療法加化學療法；應用免疫療法加化學療法； 應用安慰劑作對照。應用安慰劑作對照。流行病學教學工作室流行病學教學工作室喻榮彬喻榮彬 Copyright by Rongbin Yu流行病學教學工作室流行病學教學工作室喻榮彬喻榮彬 Copyright by Rongbin Yu流行病

34、學教學工作室流行病學教學工作室喻榮彬喻榮彬 Copyright by Rongbin Yu （隨機安排表）（隨機安排表） 良好的組織和監(jiān)查工作良好的組織和監(jiān)查工作（分藥、監(jiān)查）（分藥、監(jiān)查） （數(shù)據(jù)管理計劃）（數(shù)據(jù)管理計劃）數(shù)據(jù)管理數(shù)據(jù)管理 （保證數(shù)據(jù)的正確完整）（保證數(shù)據(jù)的正確完整） （統(tǒng)計分析計劃）（統(tǒng)計分析計劃）統(tǒng)計分析統(tǒng)計分析 （描述性統(tǒng)計，假設檢驗）（描述性統(tǒng)計，假設檢驗） 統(tǒng)計分析報告統(tǒng)計分析報告 臨床試驗報告臨床試驗報告 結果的申報和發(fā)表結果的申報和發(fā)表流行病學教學工作室流行病學教學工作室喻榮彬喻榮彬 Copyright by Rongbin Yun由申辦者和研究者共同討論制定并

35、簽字，報倫理委由申辦者和研究者共同討論制定并簽字，報倫理委員會審批后實施。員會審批后實施。n編寫研究方案需要較高的專業(yè)水平，由多方面的專編寫研究方案需要較高的專業(yè)水平，由多方面的專家參加，其中統(tǒng)計學方面的專家尤為必要。家參加，其中統(tǒng)計學方面的專家尤為必要。n必須由參加臨床試驗的主要研究者、其所在單位以必須由參加臨床試驗的主要研究者、其所在單位以及申辦者簽章并注明日期。及申辦者簽章并注明日期。nGCP GCP 規(guī)定了臨床試驗方案應包括的內容。規(guī)定了臨床試驗方案應包括的內容。流行病學教學工作室流行病學教學工作室喻榮彬喻榮彬 Copyright by Rongbin Yun藥物臨床試驗的藥物臨床試驗

36、的；n研究者實施臨床試驗的研究者實施臨床試驗的；n監(jiān)查員對試驗進行監(jiān)督與核查的監(jiān)查員對試驗進行監(jiān)督與核查的；n協(xié)調處理研究者和受試者間糾紛的協(xié)調處理研究者和受試者間糾紛的；n組織和協(xié)調多中心臨床試驗：保證多中心研究可比組織和協(xié)調多中心臨床試驗：保證多中心研究可比性的性的。流行病學教學工作室流行病學教學工作室喻榮彬喻榮彬 Copyright by Rongbin Yun新藥臨床試驗方案規(guī)范化設計的重要意義新藥臨床試驗方案規(guī)范化設計的重要意義n 臨床試驗方案設計主體和必須遵守的原則臨床試驗方案設計主體和必須遵守的原則 n 醫(yī)學專業(yè)設計的技術規(guī)范醫(yī)學專業(yè)設計的技術規(guī)范n 方案設計的科學性和可靠性要素

37、方案設計的科學性和可靠性要素n 統(tǒng)計設計的基本要求統(tǒng)計設計的基本要求n 倫理設計原則倫理設計原則n 試驗的質量控制和管理試驗的質量控制和管理流行病學教學工作室流行病學教學工作室喻榮彬喻榮彬 Copyright by Rongbin Yu臨床試驗題目及研究目的；試驗用藥名稱；臨床試驗題目及研究目的；試驗用藥名稱；試驗的背景；試驗的背景；申辦者的姓名、地址；試驗場所；研究者的姓名，申辦者的姓名、地址；試驗場所；研究者的姓名，資格和地址；資格和地址；試驗設計的類型；試驗設計的類型；受試者的入選標準、排除標準、剔除標準；受試者的入選標準、排除標準、剔除標準；受試者例數(shù)的估算；受試者例數(shù)的估算；用藥方案

38、；用藥方案；檢測指標；檢測指標；流行病學教學工作室流行病學教學工作室喻榮彬喻榮彬 Copyright by Rongbin Yu試驗用藥及對照藥的管理；試驗用藥及對照藥的管理；臨床觀察、隨訪步驟及保證依從性措施；臨床觀察、隨訪步驟及保證依從性措施；中止試驗的標準、結束臨床試驗的規(guī)定；中止試驗的標準、結束臨床試驗的規(guī)定；療效評定標準；療效評定標準；受試者的編碼、隨機數(shù)表及病例報告表的保存；受試者的編碼、隨機數(shù)表及病例報告表的保存；不良事件（不良事件（adverse event，AE）的記錄要求；）的記錄要求；試驗用藥物編碼的建立和保存，揭盲方法和評價緊試驗用藥物編碼的建立和保存，揭盲方法和評價緊

39、急情況下破盲的規(guī)定；急情況下破盲的規(guī)定；流行病學教學工作室流行病學教學工作室喻榮彬喻榮彬 Copyright by Rongbin Yu統(tǒng)計計劃，統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)集的定義和選擇；統(tǒng)計計劃，統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)集的定義和選擇；數(shù)據(jù)管理和可溯源性的規(guī)定；數(shù)據(jù)管理和可溯源性的規(guī)定；臨床試驗的質量控制與質量保證；臨床試驗的質量控制與質量保證；試驗相關的倫理學；試驗相關的倫理學；臨床試驗預期進度和完成日期；臨床試驗預期進度和完成日期；試驗結束后的隨訪和醫(yī)療措施；試驗結束后的隨訪和醫(yī)療措施；各方承擔的職責及其他有關規(guī)定；各方承擔的職責及其他有關規(guī)定；參考文獻。參考文獻。流行病學教學工作室流行病學教學工作室喻榮彬喻榮彬

40、 Copyright by Rongbin Yun盡量采用國際、國內普遍推行的診斷和療效評定盡量采用國際、國內普遍推行的診斷和療效評定標準；標準；n選擇權威性機構頒布、全國性專業(yè)學會和權威性選擇權威性機構頒布、全國性專業(yè)學會和權威性著作標準；著作標準；n注意標準的公認、先進、可行，并注明來源。注意標準的公認、先進、可行，并注明來源。流行病學教學工作室流行病學教學工作室喻榮彬喻榮彬 Copyright by Rongbin Yun指標量化的意義、原則指標量化的意義、原則n有意義的指標量化有意義的指標量化n主觀指標量化記分主觀指標量化記分n量化指標采集的規(guī)范化量化指標采集的規(guī)范化流行病學教學工作室

41、流行病學教學工作室喻榮彬喻榮彬 Copyright by Rongbin Yun應選擇反應適應征的特異性癥狀、體征的指標；應選擇反應適應征的特異性癥狀、體征的指標；n不應選擇可明顯自愈傾向的臨床癥狀、體征；不應選擇可明顯自愈傾向的臨床癥狀、體征；n不應選擇與疾病診斷標準不一致的臨床、癥狀體征不應選擇與疾病診斷標準不一致的臨床、癥狀體征來作為主要效應指標。來作為主要效應指標。流行病學教學工作室流行病學教學工作室喻榮彬喻榮彬 Copyright by Rongbin Yu 入選標準入選標準臨床公認的臨床公認的疾病適應征的診斷標準疾病適應征的診斷標準特殊診斷標準特殊診斷標準特殊疾病說明要求特殊疾病說

42、明要求病程和病情輕重程度的選擇病程和病情輕重程度的選擇 排除標準排除標準具有特異性及合理性具有特異性及合理性疾?。夯加性囼炈幬镞m應征以外的疾病疾?。夯加性囼炈幬镞m應征以外的疾病對試驗藥物易產生毒性反應的人群對試驗藥物易產生毒性反應的人群流行病學教學工作室流行病學教學工作室喻榮彬喻榮彬 Copyright by Rongbin Yu 剔除標準剔除標準事先確定的剔除標準應從治療或評價的角度考事先確定的剔除標準應從治療或評價的角度考慮，并說明理由。慮，并說明理由。對剔除的受試者的隨訪觀察措施及隨訪時間也對剔除的受試者的隨訪觀察措施及隨訪時間也應進行描述。應進行描述。 脫落標準脫落標準所有填寫了知情同

43、意書并篩選合格進入試驗的所有填寫了知情同意書并篩選合格進入試驗的患者，無論何時何因退出臨床研究，只要沒有患者，無論何時何因退出臨床研究，只要沒有完成方案所規(guī)定的觀察項目，則為脫落病例。完成方案所規(guī)定的觀察項目，則為脫落病例。流行病學教學工作室流行病學教學工作室喻榮彬喻榮彬 Copyright by Rongbin Yu 劑量與療程劑量與療程試驗藥物劑量的選擇試驗藥物劑量的選擇對照藥物劑量的選擇對照藥物劑量的選擇療程的規(guī)定療程的規(guī)定 合并用藥的規(guī)定合并用藥的規(guī)定從試驗的科學性與安全性角度考慮從試驗的科學性與安全性角度考慮允許合并用藥的規(guī)定（具體藥物及其劑量與療程）允許合并用藥的規(guī)定（具體藥物及其

44、劑量與療程）禁止的合并用藥禁止的合并用藥流行病學教學工作室流行病學教學工作室喻榮彬喻榮彬 Copyright by Rongbin Yu流行病學教學工作室流行病學教學工作室喻榮彬喻榮彬 Copyright by Rongbin Yun 指向受試者告知一項試驗的各個方面情況后，受試者指向受試者告知一項試驗的各個方面情況后，受試者自愿確認其同意參加該項臨床試驗的過程，須以簽名和自愿確認其同意參加該項臨床試驗的過程，須以簽名和注明日期的知情同意書作為文件證明。注明日期的知情同意書作為文件證明。流行病學教學工作室流行病學教學工作室喻榮彬喻榮彬 Copyright by Rongbin Yun是每位受試

45、者表示自愿參加某一試驗的文件證明。研是每位受試者表示自愿參加某一試驗的文件證明。研究者須向受試者說明試驗性質、試驗目的、可能的受益究者須向受試者說明試驗性質、試驗目的、可能的受益和危險、可供選用的其他治療方法以及符合和危險、可供選用的其他治療方法以及符合赫爾辛基赫爾辛基宣言宣言規(guī)定的受試者的權利和義務等，使受試者充分了規(guī)定的受試者的權利和義務等，使受試者充分了解后表達其同意。解后表達其同意。n 語言要通俗，對于不良反應要充分說明。語言要通俗，對于不良反應要充分說明。流行病學教學工作室流行病學教學工作室喻榮彬喻榮彬 Copyright by Rongbin Yun由醫(yī)學專業(yè)人員、法律專家及非醫(yī)務

46、人員組成的獨由醫(yī)學專業(yè)人員、法律專家及非醫(yī)務人員組成的獨立組織。立組織。n其職責為核查臨床試驗方案及附件是否合乎道德，其職責為核查臨床試驗方案及附件是否合乎道德，并為之提供公眾保證，確保受試者的安全、健康和權并為之提供公眾保證，確保受試者的安全、健康和權益受到保護。益受到保護。n該委員會的組成和一切活動不應受臨床試驗組織和該委員會的組成和一切活動不應受臨床試驗組織和實施者的干擾或影響。實施者的干擾或影響。 流行病學教學工作室流行病學教學工作室喻榮彬喻榮彬 Copyright by Rongbin Yu 在制定實驗設計時，就應規(guī)定資料收集、整理分在制定實驗設計時，就應規(guī)定資料收集、整理分析及效果

47、考核的指標和方法析及效果考核的指標和方法 在觀察結束時，將收集的資料進行分組，并按觀在觀察結束時，將收集的資料進行分組，并按觀察目的整理分析察目的整理分析 先進行統(tǒng)計描述，然后用先進行統(tǒng)計描述，然后用2檢驗，檢驗，t t檢驗及保護率檢驗及保護率等計算進行效果分析等計算進行效果分析 第三節(jié)第三節(jié) 研究資料的收集和分析研究資料的收集和分析流行病學教學工作室流行病學教學工作室喻榮彬喻榮彬 Copyright by Rongbin Yu 一、研究對象的排除和退出 1. 排除（exclusion） 2. 退出（withdrawal） 退出的原因退出的原因 （1）不合格（）不合格（ineligibilit

48、y） （2）不依從（）不依從（noncompliance）包括）包括drop-out和和drop-in （3）失訪（）失訪（loss to follow -up）一般要求失訪率）一般要求失訪率10%流行病學教學工作室流行病學教學工作室喻榮彬喻榮彬 Copyright by Rongbin Yu 實驗結果的分析方法實驗結果的分析方法 同隊列研究基本相同同隊列研究基本相同 指標選擇的要求指標選擇的要求二、實驗效果的主要評價指標和方法 （1）不但用定性指標，并盡可能用定量指標）不但用定性指標，并盡可能用定量指標 （2）測定方法具有較高的靈敏度和特異度）測定方法具有較高的靈敏度和特異度 （3）要易于觀

49、察和測量，且易為受試者接受）要易于觀察和測量，且易為受試者接受流行病學教學工作室流行病學教學工作室喻榮彬喻榮彬 Copyright by Rongbin Yu%100治療的總例數(shù)治療的有效例數(shù)有效率%100治療人數(shù)治愈人數(shù)治愈率%100年的病例數(shù)隨訪滿年存活病例數(shù)年生存率NNN 1. 評價治療措施效果的主要指標（1）有效率（2）治愈率（3）N 年生存率流行病學教學工作室流行病學教學工作室喻榮彬喻榮彬 Copyright by Rongbin Yu（1）保護率（P.R） （2）效果指數(shù)（Index of Affectiveness，IE）（3）抗體陽轉率（4）抗體幾何平均滴度（GMT）%100接

50、種人數(shù)抗體陽性人數(shù)抗體陽轉率%100實驗組發(fā)病率對照組發(fā)病率效果指數(shù)%100對照組的發(fā)病率實驗組的發(fā)病率對照組的發(fā)病率保護率2. 評價預防措施效果的主要指標流行病學教學工作室流行病學教學工作室喻榮彬喻榮彬 Copyright by Rongbin Yu1P2P21PP P1：對照組發(fā)病率：對照組發(fā)病率P2：實驗組發(fā)病率：實驗組發(fā)病率PR ：protective rate PE：protective efficacyAPP：attributable protective proportion流行病學教學工作室流行病學教學工作室喻榮彬喻榮彬 Copyright by Rongbin Yu一、倫理道

51、德問題（problems of ethics） 知情同意書（知情同意書（informed consent form）二、預實驗（pilot study）流行病學教學工作室流行病學教學工作室喻榮彬喻榮彬 Copyright by Rongbin Yu流行病學教學工作室流行病學教學工作室喻榮彬喻榮彬 Copyright by Rongbin Yu流行病學教學工作室流行病學教學工作室喻榮彬喻榮彬 Copyright by Rongbin Yun 實驗設計和實施條件要求高、控制嚴，難度較大實驗設計和實施條件要求高、控制嚴，難度較大n 研究對象代表性不足，影響結論外推研究對象代表性不足，影響結論外推n

52、研究人群的依從性問題不易把握研究人群的依從性問題不易把握n 失訪難以避免失訪難以避免n 倫理學問題倫理學問題流行病學教學工作室流行病學教學工作室喻榮彬喻榮彬 Copyright by Rongbin Yu第一級：第一級：按照特定病種的特定療法收集所有質量可靠的按照特定病種的特定療法收集所有質量可靠的隨隨 機對照試驗（機對照試驗（RCT）所作的所作的系統(tǒng)評價系統(tǒng)評價（system review，SR）或）或Meta分析分析第二級：第二級：單個大樣本單個大樣本隨機對照試驗隨機對照試驗第三級：第三級：雖未使用雖未使用RCT但設計很好的隊列研究、病例對照但設計很好的隊列研究、病例對照 研究或無對照的系

53、列病例觀察研究或無對照的系列病例觀察第四級：第四級：專家意見專家意見循證醫(yī)學中證據(jù)的等級流行病學教學工作室流行病學教學工作室喻榮彬喻榮彬 Copyright by Rongbin YuEvidence Pyramid/ebm/2100.htm流行病學教學工作室流行病學教學工作室喻榮彬喻榮彬 Copyright by Rongbin Yu 傷寒疫苗自傷寒疫苗自1896年開始被應用，此后對其預防效果存有爭論。年開始被應用，此后對其預防效果存有爭論。 1962年南斯拉夫傷寒委員會報告了在人群中預防實驗結果后，年南斯拉夫傷寒委員會報告了在人群中預防實驗結果后，才首次肯定了其預防效果。才首次肯定了其預防效果。 受試者隨機分三組：受試者隨機分三組： 第一組接種傷寒石炭酸死菌苗第一組接種傷寒石炭酸死菌苗 第二組接種傷寒乙醇死菌苗第二組接種傷寒乙醇死菌苗 第三組未接種為對照組第三組未接種為對照組現(xiàn)場試驗：南斯拉夫傷寒石炭酸菌苗的隨機對照預防試驗流行病學教學工作室流行病學教學工作室喻榮彬喻榮彬 C