1、藥物基因組學(xué)介紹和個(gè)體化治療及新藥研發(fā)From SwitzerlandA Renaissance physician First physician using chemicals to treat disease所有藥物都有毒性祖國(guó)醫(yī)學(xué)：是藥三分毒！藥物不良反應(yīng)非常嚴(yán)重!嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)在住院病人中的總發(fā)生率: % 致死性藥物不良反應(yīng)在住院病人中的總發(fā)生率: 0.32% 引起死亡主要原因第 46 位醫(yī)院費(fèi)用59%與藥物不良反應(yīng)有關(guān)20年來(lái)因產(chǎn)生嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)被淘汰的上市藥: 40種總住院人數(shù)：5000萬(wàn)/年因藥物不良反應(yīng)住院人數(shù)： 250萬(wàn)/年嚴(yán)重不良反應(yīng)人數(shù)：50萬(wàn)/年因藥物不良反應(yīng)死亡

2、人數(shù)： 19萬(wàn)/年中國(guó)美國(guó)Classen DC, JAMA 1997; 277:301-17 Lazarou J, JAMA. 1998;279:1200-5 Need et al. Nature Genetics 37: 671, 2005 ADRs造成的經(jīng)濟(jì)損失驚人！中國(guó)： 每年因藥物不良反應(yīng)增加醫(yī)藥費(fèi)40億。美國(guó)： 1998年，因劑量過(guò)高以及不必要的處方藥有關(guān)的醫(yī)療費(fèi)用就超過(guò)了1000億美元。2000年，與藥物相關(guān)的發(fā)病率與死亡率所造成的費(fèi)用超過(guò)了1770億美元。英國(guó)： 每年因藥物不良反應(yīng)增加醫(yī)藥費(fèi)11億英鎊。被撤出市場(chǎng)的藥物適用癥毒性原因阿洛司瓊（Alosetron）腸道綜合癥缺血性結(jié)

3、腸炎遺傳變異阿司咪唑（Astemizole）變態(tài)反應(yīng)QT 延長(zhǎng)西立伐他?。–erivastin）高脂血癥橫紋肌溶解西沙必利（Cisapride）胃十二指腸返流QT 延長(zhǎng)右芬氟拉明（Dexfenfluramine）肥胖肺動(dòng)脈高壓羅非考昔 (Rofecoxib, Vioxx)疼痛心臟猝死特非那定（Terfenadine）變態(tài)反應(yīng)QT, 扭轉(zhuǎn)型室速地來(lái)洛爾（Dilevalol）高血壓肝毒性舍吲哚 (Sertindole)精神分裂癥QT, 扭轉(zhuǎn)型室速特羅地林（Terodiline）尿失禁 扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速1990至今因遺傳變異致嚴(yán)重毒性而從市場(chǎng)撤出的藥物由于嚴(yán)重毒性，近年來(lái)被FDA召回的藥物達(dá)40余

4、種！制藥企業(yè)損失：400億美元；藥物在部分人中無(wú)效和療效差惡性腫瘤老年滯呆糞尿失禁丙型肝炎骨質(zhì)疏松癥偏頭痛（慢性）風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎偏頭痛（急性）糖尿病哮喘心律失常精神病抑郁癥（SSRI）鎮(zhèn)痛（Cox2）有效率（%）80706050403020100Data from Felix W. Frueh, Office of Clinical Pharmacology CDER/FDA，32nd International Meeting Louisville, KY May 22, 2006受試者人數(shù)血漿濃度A 種族藥物無(wú)效率增高B 種族藥物毒性率增加治療窗種族間差異種族內(nèi)差異藥物反應(yīng)有種族內(nèi)和種族間差

5、異年齡老年，兒童，新生兒 性別體重/身高 合并癥病程決定藥物反應(yīng)的因素器官功能肝臟, 腎臟, 心臟基因型 遺傳環(huán)境因素食物 /吸煙 / 合并用藥藥物反應(yīng)基因環(huán)境0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%II糖尿病乳腺癌男性心肌梗死原發(fā)性高血壓病冠心病I糖尿病苯妥英鋰水揚(yáng)酸異戊巴比妥雙香豆素阿司匹林安替匹林保泰松遺傳在藥物代謝中的作用Data from Trevor Nicholls, Oxagen report, 2000.C C A T T G A C.C C G T T G A C.G G T A A C T G.G G C A A C T G.A 腺嘌呤T 胸嘧啶

6、G 鳥(niǎo)嘌呤C 胞嘧啶藥物反應(yīng)差異的生物學(xué)基礎(chǔ): 單核苷酸多態(tài)性（SNP）發(fā)生頻率超過(guò)1%最常見(jiàn)的遺傳變異1 SNP/300-600bp5 SNPs/基因CAGCGCAACT53染色體CYP2C9 基因第430bpCYP2C9*1CYP2C9*2T正常酶活性低酶活性細(xì)胞細(xì)胞核染色體基因堿基DNA分子9個(gè)外顯子全長(zhǎng)55kb編碼490個(gè)氨基酸10- 占人類遺傳變異的 90%.C C A T T G A C.C C A T T G A C.G G T A A C T G.G G T A A C T G.C C A T T G A C.C C G T T G A C.G G T A A C T G.G

7、G C A A C T G.C C G T T G A C.C C G T T G A C.G G C A A C T G.G G C A A C T G.wt/wt野生型純合子SNPs的基因型XXXwt/mut野生心型雜合子mut/mut突變純合子藥物代謝酶表型和效應(yīng) （基因劑量效應(yīng)）-藥物代謝酶基因型最低有效濃度最小毒性濃度血漿藥物濃度慢代謝者 中間代謝者 超快代謝者口服40mg奧美拉唑后的時(shí)間 （h）奧美拉唑平均95%可信限(mg/lL)CYP2C19*2/*2CYP2C19*1/*2CYP2C19*1/*1XXXCYP2C19的基因型和表型AUC:1975：異喹胍多態(tài)性1985：PCR

8、 應(yīng)用1990：CYP2D6 等位基因XXXNortriptylline 500mg 100-450mg 10-20mg （normal dose）Debrisoquin/4-OH-debrisoquin人 數(shù)PMIMIMUMCYP2D6多態(tài)性基因型和表型CYP2D6 genotype and propafenone02004006008001000120014001600UMEMIMPM33127695108018 % Afib15 % AfibDose: 3 x 150 mg / dayAfibplacebo: 33 %propafenone:16 %-blockadeCNS-side e

9、ffectsPropafeneone ng/ml乙醛脫氫酶基因突變體（血）內(nèi)酒精不能變水乙醛脫氫酶基因正常體（血）內(nèi)酒精變水乙醇脫氫酶乙醛脫氫酶酒精（乙醇） 乙醛 水為什么喝同樣量的酒有的易醉，有的不醉？體（血）內(nèi)藥物適量0個(gè)突變體（血）內(nèi)藥物過(guò)少藥物代謝酶藥物 在體內(nèi)生成代謝產(chǎn)物（藥效改變）體（血）內(nèi)藥物過(guò)多藥物轉(zhuǎn)化過(guò)多1個(gè)突變藥物轉(zhuǎn)化居中2個(gè)突變藥物轉(zhuǎn)化過(guò)少無(wú)效安全有效毒性遺傳變異在藥物毒性發(fā)生中的作用環(huán)節(jié)懷鏡因素 藥物毒性藥物相互作用遺傳變異靶點(diǎn)代謝細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)體藥物藥物代謝動(dòng)力學(xué)藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)藥物毒性基因組基因變異 (基因多態(tài)性)藥物靶點(diǎn)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體藥物代謝酶遺傳變異在藥物毒性發(fā)生中的作用環(huán)

10、節(jié)Case Report特羅地林，抗膽堿藥，治療尿失禁引起QT延長(zhǎng)，產(chǎn)生嚴(yán)重心臟毒性，主要是尖端扭轉(zhuǎn)型心動(dòng)過(guò)速，導(dǎo)致1991年從市場(chǎng)撤出 發(fā)生毒性的個(gè)體血濃度顯著升高，與CYP2C19基因突變相關(guān)Monahan BP et al. JAMA 1990;264:27882790Torsades de pointes 尖端扭轉(zhuǎn)型心動(dòng)過(guò)速特羅地林（Terodiline）Case Report62 y.o. 男，因肺炎住院以 “標(biāo)準(zhǔn)” 劑量的可待因鎮(zhèn)咳發(fā)生昏迷 查嗎啡血濃度為預(yù)期的20倍查CYP2D6基因型，為超快代謝者NEJM, 30 Dec 2004可待因O-去甲基反應(yīng)N-去甲基結(jié)合反應(yīng)嗎啡嗎啡-

11、3-葡萄苷酸結(jié)合物可待因-6-葡萄苷酸結(jié)合物去甲可待因去甲可待因-6-葡萄苷酸結(jié)合物CYP2D6CYP3A4可待因代謝TPMT:硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶（thiopurine methyltransferase）XO:黃嘌呤氧化酶（xanthine oxidase）HGPRT:次黃嘌呤磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶（hypoxanthine guanine phosphoribosyltransferase）TIMP:磷酸硫肌苷（6-thioinosine monophosphate）MTMP: 甲基硫肌苷6-S-methyl thioinosine monophosphateTGN:硫鳥(niǎo)嘌呤核苷酸（6-thiog

12、uanine nucleotides）6-MP:巰嘌呤（6-mercaptopurine）MeMP: 甲基巰嘌呤（6-S-methylmercaptopurine）6-TU: 硫尿酸（6-thiouric acid）6-MPTGNMeMPTPMT6-TUXOHGPRTDNATPMT生物激活途徑解毒途徑TIMPMTMP TPMT(多種)酶促進(jìn)反應(yīng)步驟(嘌呤再利用)TPMT在6-巰基嘌呤代謝中的作用TPMT和生物激活酶均存在于造血細(xì)胞 （hematopoitetic cells）; XO僅存在于肝臟內(nèi)TPMT多態(tài)性與TGN蓄積量和6-MP毒性10Cumulative incidence500040

13、003000200010000Deficient Heterozygote Wild-typeTPMT phenotypeTGN (pmol/8106 RBC)DeficientHeterozygoteWild-type0 0.5 1 1.5 2 2.5 yr180 ALL children/ 6-MP 75 mg/mJNCI 1999; 91: 2001% with toxicity1008060401200LowHigh根據(jù)病人TPMT基因型選擇6-MP劑量減少毒性010203005005000毒性毒性Cellular TGN常規(guī)劑量的 MP減少6-MP 劑量TPMT-缺損01020300

14、246810*2, *3A, *3CPercent*1TPMT Activity 常規(guī)劑量010203005005000Cellular TGNTPMT AllelesATGATGG238CATGG460AA719CATGA719C* 1* 2* 3A* 3Cw/m: 65% 劑量m/m: 6-10% 劑量急性淋巴細(xì)胞性白血病是最常見(jiàn)的小兒白血病基因檢測(cè)確定患者基因型有助于制定較為精確的適合個(gè)體的治療方案治愈率在1960年代僅為4%,而現(xiàn)在可達(dá)80%基因檢測(cè)導(dǎo)向抗癌藥物應(yīng)用顯著提高了小兒白血病的治愈率Source: New England Journal of Medicine, 2006,

15、200l; Personalized Medicine Coalition, 2006.個(gè)體化治療使急淋治愈率顯著提高遺傳檢測(cè)確定小兒白血病患者的 DNA 突變, 令醫(yī)生能精確選擇適合個(gè)體的治療方案治愈率 (%)依立替康代謝依立替康(前藥-無(wú)活性)(羧酸)酯酶SN-38(活性)UGT1A1(肝內(nèi)) SN-38G膽汁(TA)6TAA12345(TA)7TAA12345UGT1A1 activitySN-38 concentration6/6 7/76/6 7/7抗癌藥依立替康毒性和其代謝酶基因突變(UGT1A*28)相同臨床診斷病人毒性：10%2個(gè)突變: *28/*28毒性發(fā)生率高：50% 換藥

16、或減量1個(gè)突變: wt/*28毒性發(fā)生率居中：12.5% 換藥或減量0個(gè)突變: wt/wt毒性發(fā)生率低：0% 應(yīng)用常規(guī)劑量異煙肼 (Isoniazid, INH)肼 (Hydrazine, Hz)酰胺酶 (Amidase)乙酰異煙肼(Acetyl isoniazid, AcINHNAT2泛影葡胺肼 (Diacetyl hydrazine)(肝) 毒性代謝產(chǎn)物GST解 毒CYP2E1乙酰肼 (Acetyl hydrazine, AcHz)NAT2NAT2酰胺酶 (amidase)異煙肼代謝INH-利福平 (RFP) 引起的肝臟毒性與NAT2基因型正常肝臟毒性發(fā)生率 (%)020406080100

17、合計(jì)(n=114)RA(n=46)SA(n=15)IA(n=53)* P卡馬西平因引起的 SJS 卡馬西平癲癇性發(fā)作,神經(jīng)痛等神經(jīng)性疾病多形糜爛性紅斑 (Stevens-Johnson Syndrome，SJS)中毒性皮膚溶解壞死 (Toxic Epidermal Necrolysis, TEN) HLA-B*1502多形性紅斑，發(fā)熱、喉嚨痛、畏寒、頭痛和全身不適，小胞、紫癜、壞死，死亡率3040%Stevens-Johnson Syndrome (SJS) and Toxic Epidermal Necrolysis (TEN)國(guó)家/地區(qū)正常人群中的HLA-B*1502 (%)CBZ-SJS

18、/TEN人群的 HLA-B*1502(%)美國(guó)白人: 0%; 亞裔: 4.9%歐洲1-2%; 愛(ài)爾蘭: 0%中國(guó)江北漢族: 1.9%江南漢族: 7.1%臺(tái)灣漢人: 8.6%; 泰人: 5.7-8.6%漢人: 100%香港14.5%漢: 100%; 4%新加坡中國(guó)人: 5.7%; 馬來(lái)人: 12%; 印度人: 8.3%馬來(lái)西亞馬來(lái)人: 15.7%; 中國(guó)人: 5.7% ; 印度人: 0%; 緬甸人: 1%馬來(lái)人: 75%; 印度人: 100%泰國(guó)8.5-27.5%83.3%印度尼西亞16%印度孟買(mǎi): 1.9%; 坎德仕: 6%; 比爾: 4% ; 旁遮普: 1% 日本0.2%韓國(guó)0.4%Neur

19、ology Asian, 2008; 13, 15-21亞洲人HLA-B*1502 和卡馬西平所致 SJS/TEN藥物不良反應(yīng)發(fā)生率與突變基因頻率相關(guān)5000 不良反應(yīng)基因突變頻率發(fā)生率多態(tài)性與藥物反應(yīng)安全性和差異引起ADRs的藥物有 59% 是經(jīng)由多態(tài)性藥物代謝酶所代謝7-22% 的其他隨機(jī)選擇的藥物為多態(tài)性藥物代謝酶的底物Huang SM, Goodsaid F, Rahman A, et el. Toxicology Mechanisms and Methods. 2006;(16) 89-99. Patients(n=422)CYP2D6*1*10+Arg389ArgCYP2D6*10

20、*10+Arg389Arg/Gly389ArgCYP2D6*1*1+Arg389Arg/Gly389ArgCYP2D6*1*10+Gly389Arg CYP2D6*10*10+Gly389GlyCYP2D6*1*1/CYP2D6*1*10+Gly389GlyRandomizedCYP2D6*1*10+Arg389ArgCYP2D6*10*10+Arg389Arg/Gly389ArgCYP2D6*1*1+Arg389Arg/Gly389ArgCYP2D6*1*10+Gly389Arg CYP2D6*10*10+Gly389GlyCYP2D6*1*1/CYP2D6*1*10+Gly389Gly25

21、mg, bid 12wConventionalPersonalized125mg, bid 12w25mg, bid 12w50mg, bid 12w141001041491104HP pts stratified by CYP2D6 & 1R genotype BP response to metoprolol in HP pts. *DBP P=0.009 compared with group A.Efficacy of genotype directed metoprolol monotherapy (B) was significantly higher than conventio

22、nal therapy (A)Genotype base therapy vs conventional therapy個(gè)體化藥物治療的意義毒性，但有效毒性、且無(wú)效無(wú)毒性、也無(wú)效安全、有效相同診斷相同治療相同診斷個(gè)體化治療安全有效當(dāng)今疾病治療觀察診斷治療監(jiān)控反應(yīng)調(diào)整方案觀察診斷治療遺傳分析安全有效未來(lái)疾病治療治療方式的轉(zhuǎn)移生物標(biāo)記檢測(cè)藥物或代表藥1CC趨化因子受體5(CCR-5) 1馬拉維若(抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥) 2EGFR 表達(dá)等1Panitumab （EGFR單抗）、吉非替尼（大腸癌）3Her2/neu 過(guò)表達(dá)1西妥昔單抗4費(fèi)城染色體陽(yáng)性反應(yīng)等1達(dá)沙替尼 b FDA批準(zhǔn)藥品說(shuō)明書(shū)中的遺傳變異要

23、求檢測(cè)推薦檢測(cè)有報(bào)告生物標(biāo)記檢測(cè)藥物或代表藥5C蛋白缺損 (遺傳性或獲得性）2華法林6TPMT 變異2硫唑嘌呤 7UGT1A1 變異2伊立替康8HLA-B*1502 等位基因2*卡馬西平 9尿素循環(huán)障礙(UCD) 2丙戊酸 10CYP2C9 突變等2華法林11Vit K 環(huán)氧化還原酶 (VKORC1) 變異 2華法林12家族性高脂蛋白血癥 LDL受體缺損或突變2阿托伐他汀13G6PD 缺損2拉布立酶14HLA-B*5701 等位基因2阿巴卡韋FDA批準(zhǔn)藥品說(shuō)明書(shū)中的遺傳變異2*. 在危險(xiǎn)人群中檢測(cè)生物標(biāo)記檢測(cè)藥物或代表藥15C-KIT 表達(dá)3伊馬替尼甲磺酸 16PML/RAR()表達(dá)(維甲酸受

24、體反應(yīng)/無(wú)反應(yīng))3維甲酸17UGT1A1 變異等3尼羅替尼 18CYP2C19 突變3伏立康唑19CYP2C9 突變3塞來(lái)昔布20CYP2D6 變異3托莫西汀 21CYP2D6 和其他變異3 鹽酸氟西汀 22第五對(duì)染色體長(zhǎng)臂間隙基因缺損 3來(lái)那度胺 23DPD 缺損3卡培他濱 24EGFR 表達(dá)3埃羅替尼25EGFR 表達(dá)等3吉非替尼 （頭頸癌）26G6PD 缺損等3伯氨喹27NAT 變異3異煙肼，馬利蘭28費(fèi)城染色體陽(yáng)性反應(yīng)者3馬利蘭FDA批準(zhǔn)藥品說(shuō)明書(shū)中的遺傳變異藥品說(shuō)明書(shū)FDA確認(rèn)的與基因多態(tài)性基因藥物（具有相似劑量調(diào)整的藥物）CYP2C19伏立康唑、奧美拉唑,泮托拉唑、艾美拉唑、雷貝拉

25、唑、地西泮、那非那韋CYP2C9塞來(lái)考昔、華法林CYP2D6阿托西汀、文拉法辛、利哌利酮、塞托溴胺吸入、他莫昔芬、噻嗎洛爾、氟西汀、奧氮平、西維美林、托特羅定、特比萘芬、；曲馬多、氯氮平、阿立哌唑、美托洛爾、普萘洛爾、卡維地洛、普羅帕酮、硫利達(dá)嗪、普羅替林、可待因DPYD卡培他濱、氟尿嘧啶乳膏和外用液G6PD拉布立酶、氨苯砜、伯氨喹、氯喹NAT利福平、異煙肼、吡嗪酰胺TPMT硫唑嘌呤、硫鳥(niǎo)嘌呤、6-巰基嘌呤UGT1A1(*28)依立替康(Irinotecan)VKORC1華法林藥物基因組學(xué)研究平臺(tái) 個(gè)體化用藥咨詢中心 - 新藥研究藥物基因組學(xué)服務(wù)醫(yī)生病人、受試者咨詢中心接受咨詢(包括 )決定檢

26、測(cè)項(xiàng)目并送檢解釋檢測(cè)結(jié)果的臨床意義治療方案建議送檢檢測(cè)通道咨詢解釋送檢提供 PGt & PGx 信息個(gè)體化施治新藥研究服務(wù)檢測(cè)中心醫(yī)生、企業(yè)Centers of Clinical Service for PM in China中南大學(xué)臨床藥理研究所遺傳分析室臨床服務(wù)SNP檢測(cè)項(xiàng)目檢測(cè)基因檢測(cè)內(nèi)容位點(diǎn)EGRF信號(hào)蛋白(K-Ras)西妥昔、帕尼療效預(yù)測(cè)Condons 12/13細(xì)胞色素氧化酶(CYP3A5)免疫抑制藥他克莫司起始劑量預(yù)測(cè)CYP3A5*3人類谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶P1(GSTP1)順鉑、奧沙利鉑藥物毒性和療效預(yù)測(cè)GSTP1*B(A342G)葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶(UGT1A1)伊立替康藥物毒性預(yù)

27、測(cè)UGT1A1*28UGT1A1*6胸苷酸合酶(TYMS)5-氟尿嘧啶毒性與療效預(yù)測(cè)TYMS_2R/3R胞苷脫氨基酶(CDA)吉西他濱骨髓抑制毒性反應(yīng)預(yù)測(cè)CDA*3硫代嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶(TPMT)巰嘌呤、咪唑嘌呤毒性與療效預(yù)測(cè)TPMT*3C表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)吉非替尼、埃羅替尼療效預(yù)測(cè)EGFR_I/D人白細(xì)胞抗原(HLA)卡馬西平皮膚-粘膜毒性預(yù)測(cè)HLA-B* C 1502 /A細(xì)胞色素氧化酶(CYP2D6)1受體阻斷藥療效與劑量預(yù)測(cè)CYP2D6*101腎上腺素受體(1-R)1R_Gly389Arg細(xì)胞色素氧化酶(CYP2C9)-AT1受體阻斷藥療效與劑量預(yù)測(cè)華法令起始劑量及毒性反應(yīng)預(yù)測(cè)

28、VKORC1_1639GA維生素K環(huán)氧化物還原酶亞基1(VKORC1)CYP2C9*3血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)ACEI類藥物療效與劑量預(yù)測(cè)ACE_I/D細(xì)胞色素氧化酶(CYP2C19)氯吡格雷抵抗預(yù)測(cè)CYP2C19*2CYP2C19*3檢測(cè)基因檢測(cè)內(nèi)容位點(diǎn)乙醛脫氫酶(ALDH2) 硝酸甘油療效預(yù)測(cè)(冠心病)exon 12(GA)細(xì)胞色素氧化酶(CYP1B1)紫杉醇療效預(yù)測(cè)(乳腺癌)CYP1B1*3多藥耐藥基因(MDR1)紫杉醇、環(huán)孢霉素療效預(yù)測(cè) (卵巢癌、肝腎移植)MDR1-G2677T/AMDR1-CA3435TMDR1-T1236C四氫葉酸還原酶(MTHFR)5-FU毒性預(yù)測(cè)(卵巢癌)、

29、療效預(yù)測(cè)(胃癌)MTHFR C677T甲氨蝶呤毒性預(yù)測(cè)二氫嘧啶脫氫酶(DPYD)5-氟尿嘧啶毒性預(yù)測(cè)(消化道癌)DPYD*2A卡培他濱毒性預(yù)測(cè)(復(fù)發(fā)乳腺癌)胸苷酸合酶(TYMS)5-FU、雷替曲塞，培美曲塞，諾拉曲塞毒性與療效預(yù)測(cè)TYMS_2R/3RX射線修復(fù)交叉互補(bǔ)基因1(XRCC1)鉑類：依托泊甙療效預(yù)測(cè)XRCC1(Ar399Gl)細(xì)胞色素氧化酶(CYP2D6)他莫西芬療效預(yù)測(cè)CYP2D6*10硫酸基轉(zhuǎn)移酶(SULT1A1)SULT1A1*2谷胱甘肽硫轉(zhuǎn)移酶A1(GSTA1)環(huán)磷酰胺療效預(yù)測(cè)GSTA1*B有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1B1(SLCO1B1)依立替康毒性預(yù)測(cè)多位點(diǎn)中南大學(xué)臨床藥理研究所

30、遺傳分析室臨床服務(wù)SNP檢測(cè)項(xiàng)目男性，56 yr，高血壓病，官員Metoprolol 20mg bid; 血壓和交感興奮不能控制基因檢測(cè)：1- Gly389Gly建議：增加 metoprolol 劑量 180%40mg bid; 血壓和交感興奮得以控制Case 1男性，26 yr，焦慮癥給以 buspirone 和 Buspar 治療基因檢測(cè): CYP2C9: EM CYP2C19:EM, CYP2D6:IM建議：以較小劑量開(kāi)始Case 2男性, 64 yr，腸癌 給藥: Cetuximab基因檢測(cè): K-RAS 基因第12與13密碼子突變建議: 換藥Case 3組織結(jié)構(gòu)和管理參與的國(guó)家 （1

31、04）確定藥物名單和服務(wù)方案規(guī)范程序 (如共同IRB知情同意)周邊國(guó)家和地區(qū)樣本收集和分析整合到公共醫(yī)療衛(wèi)生體系和藥業(yè)地區(qū)性PGx中心研究支撐教育和培訓(xùn)樣本處理基因組分析促進(jìn)合作協(xié)調(diào)中心協(xié)調(diào)研究建立各個(gè)國(guó)家特色的知識(shí)庫(kù)開(kāi)發(fā)和啟動(dòng)培訓(xùn)計(jì)劃執(zhí)行委員會(huì)優(yōu)化執(zhí)行過(guò)程指導(dǎo) 整合到國(guó)家政策Pharmacogenetics for Every Nation Initiative 藥物基因組學(xué)為所有國(guó)家服務(wù)行動(dòng)計(jì)劃任務(wù)和目標(biāo)Pharmacogenetics for Every Nation Initiative 在104個(gè)國(guó)家推廣藥物基因組學(xué)知識(shí)：教育和培訓(xùn)幫助上述國(guó)家建立符合自己種族特點(diǎn)的個(gè)體化藥物治療方案

32、推動(dòng)各國(guó)政府制定相關(guān)政策收集、分析、建立各國(guó)人群的藥物基因組學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)，為藥企發(fā)現(xiàn)和開(kāi)發(fā)新藥提供藥物基因組學(xué)服務(wù)建立網(wǎng)絡(luò)，提供服務(wù)PGENI 地區(qū)中心: 藥物基因組學(xué)研究和應(yīng)用方面在國(guó)際上有高度信譽(yù)的研究中心PGENI 地區(qū)中心: 地區(qū)性中心的任務(wù)研究支撐教育和培訓(xùn)樣本處理基因組分析促進(jìn)合作區(qū)域輻射緊密合作單位醫(yī)科院阜外醫(yī)院 (共建863平臺(tái))浙江大學(xué),中山大學(xué) (共建重大專項(xiàng)平臺(tái))服務(wù)市場(chǎng)化推廣合同單位廣東華銀集團(tuán)有限公司湖南邱則有專利戰(zhàn)略咨詢服務(wù)公司技術(shù)服務(wù)和推廣 輻射基地華中科技大學(xué)生物醫(yī)藥研究院重慶醫(yī)科大學(xué)生命科學(xué)研究院藥物基因組學(xué)臨床試驗(yàn)合同單位北京大學(xué)第一醫(yī)院北京軍區(qū)總醫(yī)院中南大學(xué)湘

33、雅醫(yī)院皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院江西省人民醫(yī)院核心依托單位中南大學(xué)湖南宏灝基因生物科技有限公司湘雅三醫(yī)院湖南安信醫(yī)藥集團(tuán)生物芯片國(guó)家工程中心湖南中藥現(xiàn)代化篩選分中心PGENI (亞洲地區(qū)中心)藥物基因組學(xué)技術(shù)服務(wù)試驗(yàn)基地廣東麗珠制藥長(zhǎng)沙國(guó)家生物產(chǎn)業(yè)基地（轄區(qū)企業(yè)）科技部藥物基因組學(xué)創(chuàng)新技術(shù)服務(wù)平臺(tái)服務(wù)平臺(tái)科技部藥物基因組學(xué)創(chuàng)新技術(shù)服務(wù)平臺(tái)臨床前藥物代謝動(dòng)力學(xué)技術(shù)平臺(tái) 天然藥物篩選與安全性評(píng)價(jià)相關(guān)藥物基因組應(yīng)用技術(shù)平臺(tái) 新藥臨床研究與遺傳變異相關(guān)藥物安全性評(píng)價(jià)關(guān)鍵技術(shù)平臺(tái) 個(gè)體化藥物治療基因檢測(cè)試劑盒研發(fā)與臨床應(yīng)用技術(shù)平臺(tái) 重大疾病關(guān)聯(lián)分析與藥物基因組學(xué)研究技術(shù)平臺(tái) 藥物基因組應(yīng)用技術(shù)平臺(tái)Chines

34、e Pharmacogenomics Network藥物靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)藥物靶點(diǎn)確證先導(dǎo)化合物篩選化合物庫(kù)篩選上市先導(dǎo)化合物優(yōu)化臨床前研究臨床試驗(yàn)I/II/III期藥 物 基 因 組 學(xué)遺 傳 藥 理 學(xué)基因組學(xué)研究 發(fā)現(xiàn)、克隆 表型分析（轉(zhuǎn)基因、基因敲除） 確定靶點(diǎn)（疾病模型）確定先導(dǎo)化合物 評(píng)價(jià)ADMET 優(yōu)化設(shè)計(jì) 臨床前研究 臨床研究選擇更多、更好、針對(duì)性的靶點(diǎn)提高臨床試驗(yàn)精確性預(yù)測(cè)效應(yīng)和ADR針對(duì)特殊治療人群藥物基因組學(xué)已全面介入新藥研發(fā)的全過(guò)程PGt和PGx在藥物開(kāi)發(fā)各階段中的應(yīng)用藥 物 基 因 組 學(xué)遺 傳 藥 理 學(xué)發(fā)現(xiàn)開(kāi)發(fā)藥物靶標(biāo)的鑒定藥物靶標(biāo)的確證先導(dǎo)化合物篩選化合物庫(kù)篩選化合物結(jié)構(gòu)

35、優(yōu)化臨床前研究臨床I-III期研究申報(bào)審批 FDA官員重視藥物基因組學(xué)在新藥研發(fā)中的作用“Pharmacogenomics holds great promise to shed scientific light on the often risky and costly process of drug development, and to provide greater confidence about the risks and benefits of drugs in specific populations. Pharmacogenomics is a new field, but

36、we intend to do all we can to use it to promote the development of medicines.”藥物基因組學(xué)是行在藥物發(fā)展崎嶇艱辛道路上的探照燈；是研究特殊人群用藥的奠基石。所以我們會(huì)竭盡所能致力于研究藥物基因組學(xué)這個(gè)全新領(lǐng)域以促進(jìn)醫(yī)學(xué)發(fā)展。-Mark McClennan, M.D. FDA Commissioner Nov, 2003FDA與藥物基因組學(xué)2002: 提出PGx是資料提交的安全港概念 2003: 發(fā)布藥企提交資料指導(dǎo)原則草稿 2004: PG 被確認(rèn)為FDA通向未來(lái)的“重要途徑”中的關(guān)鍵機(jī)會(huì)交叉專業(yè)PG評(píng)估小組組成.

37、FDA受理“自主基因組學(xué)數(shù)據(jù)的提交 (Voluntary Genomic Data Submission, VGDS)”2005 設(shè)立基因組網(wǎng)站: 藥企指導(dǎo)原則最終規(guī)定發(fā)布被撤出市場(chǎng)的藥物適用癥毒性相關(guān)基因突變阿洛司瓊（Alosetron）腸道綜合癥缺血性結(jié)腸炎SLC6A4 (羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體)阿司咪唑（Astemizole）變態(tài)反應(yīng)QT 延長(zhǎng)CYP2J2, 西立伐他?。–erivastin）高脂血癥橫紋肌溶解CYP2C8, SLCO1B1 (陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體1B1)西沙必利（Cisapride）胃十二指腸返流QT 延長(zhǎng)SCN5A (鈉離子通道亞單位基因), KCNQ1右芬氟拉明（Dexfenflur

38、amine）肥胖肺動(dòng)脈高壓CYP2D6, BMPR2 (骨形態(tài)發(fā)生蛋白 II型受體)羅非考昔 (Rofecoxib, Vioxx)疼痛心臟猝死UDP-葡萄糖苷酸轉(zhuǎn)移酶: UGT2B7, UGT2B15特非那定（Terfenadine）變態(tài)反應(yīng)QT, 扭轉(zhuǎn)型室速KCNQ1(鉀離子通道基因)地來(lái)洛爾（Dilevalol）高血壓肝毒性UGT (2001, UK)舍吲哚 (Sertindole)精神分裂癥QT, 扭轉(zhuǎn)型室速KCN (1998, UK)特羅地林（Terodiline）尿失禁 扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速CYP2C19 (1991, UK)1990-基因變異致嚴(yán)重毒性而從市場(chǎng)撤出的藥物PGx可避免新

39、藥的臨床毒性和市場(chǎng)召回開(kāi)發(fā)費(fèi)用 (M=百萬(wàn)美元)No PGx: $324M With PGx: $245M54413816031Pre-ClinPhase 1Phase 2 Phase 3Phase 4From Oxagen2730489445PGx可降低新藥研發(fā)費(fèi)用和開(kāi)發(fā)周期各期臨床試驗(yàn)中遺傳藥理學(xué)的應(yīng)用Data from CMR International Institute for Regulatory Science 2003確定新靶點(diǎn)（9）靶點(diǎn)多態(tài)性（13）ADR 分層研究（7）PK/PD 分層研究（12）藥物有效性 分層研究（9）藥物作用機(jī)制（13） I 期II 期III 期 IV 期0123456789PGx 在新藥研發(fā)中的作用根據(jù)病人的遺傳變異（基因型）分層，研究不同遺傳變異的病人的PK、