第六章激素及其作用機制Hormoneanditsmechanismofaction第一節(jié)概述overview(一)定義

激素是由內(nèi)分泌腺以及具有內(nèi)分泌功能的一些組織所產(chǎn)生的微量化學(xué)信息分子。根據(jù)激素作用的距離內(nèi)分泌激素(endocrinehormones)旁分泌激素(paradrinehormones)自分泌激素(autocrinehormones)二、激素的特征激素自我合成可調(diào)節(jié)性激素分泌的可調(diào)節(jié)性作用特異性作用的微量性作用通過中間介質(zhì)作用的“快反應(yīng)”和“慢反應(yīng)”脫敏1.依化學(xué)本質(zhì)分四類氨基酸衍生物蛋白質(zhì)多肽類甲狀腺激素腎上腺髓質(zhì)激素胰島素、胰高血糖素下丘腦激素、垂體激素甲狀旁腺素、降鈣素胃腸道激素(三)激素的化學(xué)本質(zhì)和分類

甾體類脂肪酸衍生物性激素腎上腺皮質(zhì)激素前列腺素2.依溶解性質(zhì)分兩類特征脂溶性激素水溶性激素

(如固醇類激素和甲狀腺素)(如肽類激素和腎上腺素)合成后貯存除了甲狀腺激素外很少見貯存

結(jié)合蛋白總是少見半衰期長(數(shù)小時或數(shù)天)短(幾分鐘)受體細(xì)胞漿或細(xì)胞核細(xì)胞膜作用機制直接間接第三節(jié)主要激素的化學(xué)與生理生化功能TheChemical,PhysiologicalandBiochemicalFunctionsofMainHormones一、甲狀腺(一)甲狀腺素天然的甲狀腺素是酪氨酸的衍生物，均為L-構(gòu)型。甲狀腺是體內(nèi)吸收碘能力最強的組織，能將體內(nèi)70-80%的碘富集在其中。甲狀腺激素對代謝的作用

A.能量代謝

Na+K+-ATP酶活性

BMR（basicmetabolicrate）

B.蛋白質(zhì)代謝

促進(jìn)蛋白質(zhì)合成缺乏：呆小癥

C.糖代謝血糖

D.脂代謝

脂肪動員FFA

膽固醇膽汁酸血膽固醇

甲狀腺激素生理功能在甲狀腺素的合成中，碘化過程并不是發(fā)生在游離的酪氨酸上，而是甲狀腺球蛋白分子中的酪氨酸殘基發(fā)生碘化反應(yīng)。主要是促進(jìn)糖、脂及蛋白質(zhì)的代謝；促進(jìn)機體的生長發(fā)育和組織分化；對中樞神經(jīng)系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、造血過程、肌肉活動及智力和體質(zhì)的發(fā)育等均有顯著作用。幼年動物若甲狀腺機能減退或切除甲狀腺時，將引起發(fā)育遲緩，身材矮小，行動呆笨而緩慢；成年動物甲狀腺機能減退時，出現(xiàn)厚皮病，心博減慢，基礎(chǔ)代謝降低，性機能低下。反之，甲狀腺機能亢進(jìn)，動物眼球突出，心跳加快，基礎(chǔ)代謝增高，消瘦，神經(jīng)系統(tǒng)興奮性提高，表現(xiàn)為神經(jīng)過敏等.甲狀腺激素生理功能

常見甲狀腺疾病幼年----呆小癥

(智力低下)(二)降鈣素由甲狀腺濾泡旁細(xì)胞分泌的，是一種降低血鈣和血磷的激素?？捎脕碇委熌承┕遣?，如甲狀旁腺功能抗進(jìn)引起血鈣過高癥、VD過多癥和骨質(zhì)疏松癥。二、甲狀旁腺甲狀旁腺素(PTH)主要功能是調(diào)節(jié)鈣、磷代謝，使血鈣升高、血磷降低，主要對以下靶組織起作用。1.對骨骼的作用2.對腎的作用3.對腸道的作用三、胰腺(一)胰島素胰島素可促進(jìn)血糖降低，糖原合成增加，脂肪、蛋白質(zhì)及脂肪RNA和DNA合成加強。(二)胰高血糖素

胰高血糖素與胰島素作用相反對糖代謝的影響使血糖濃度升高對蛋白質(zhì)代謝的影響蛋白質(zhì)含量降低促進(jìn)肝合成尿素對脂肪代謝的影響促進(jìn)脂肪分解，使血漿FFA增加。四、腎上腺腎上腺分為髓質(zhì)和皮質(zhì)兩部分。髓質(zhì)分泌腎上腺素和少量去甲腎上腺素。去甲腎上腺素主要由交感神經(jīng)末梢分泌。他們也是酪氨酸的衍生物，為R-構(gòu)型。腎上腺素生理功能腎上腺素具有與交感神經(jīng)興奮相似的作用，使血管收縮，心臟活動加強，血壓升高，臨床上被用來作為升壓藥物，起抗休克作用。腎上腺素主要是調(diào)節(jié)糖代謝,它能夠促進(jìn)肝糖原和肌糖原的分解，增加血糖和血中的乳酸含量。麻黃素和偽麻黃素

麻黃素含有二個手性碳原子，其構(gòu)型為1R2S,與R-構(gòu)型腎上腺素相似，具有較高的生理活性。偽麻黃素的構(gòu)型為1S2S,其生理作用則有明顯的差異。五、性腺（一）雄性激素雄性激素能促進(jìn)RNA和蛋白質(zhì)合成，氨基酸分解減弱，呈現(xiàn)氮正平衡，促進(jìn)骨骼增長，鈣鹽沉淀。雄性激素可刺激紅細(xì)胞生成。（二）雌性激素包括雌激素和孕激素兩組。雌激素能增強核酸及蛋白質(zhì)合成有關(guān)酶系的活性，從而導(dǎo)致性器官及副器官的生長發(fā)育。促進(jìn)肝合成一些血漿蛋白質(zhì)，促進(jìn)骨骼鈣的沉積，加速膽固醇的降解，加速骨骺的閉合。降低血漿膽固醇。使HDL增加，防止動脈粥狀硬化。孕酮使子宮進(jìn)一步發(fā)育，保證受精卵著床，維持妊娠。產(chǎn)熱作用，排卵后孕酮分泌增加，使基礎(chǔ)體溫升高。

(三)促性腺激素六、腦(一)下丘腦(二)垂體(三)腦肽(四)松果腺素(褪黑激素)侏儒癥(智力發(fā)育仍正常)幼年------

巨人癥

成年----

肢端肥大癥七、其他(一)多不飽和脂肪酸衍生物

花生四烯酸(AA)

前列腺素(PGs)血栓素A2前列環(huán)素I2白三烯(LTs)質(zhì)脂過氧化物PG

具二十碳的不飽和脂酸，以前列腺酸為基本骨架具一個五碳環(huán)和兩條側(cè)鏈

花生四烯酸（20:4△5，8，11，14）前列腺酸1.化學(xué)結(jié)構(gòu)與命名

PG根據(jù)五碳環(huán)上取代基和雙鍵位置不同，分9型

根據(jù)R1及R2兩條側(cè)鏈中雙鍵數(shù)目的多少，PG又分為1、2、3類，在字母的右下角提示。TX

有前列腺酸樣骨架，但五碳環(huán)為含氧的噁烷代替。LT

分子中有四個雙鍵(LTB4)PGE2誘發(fā)炎癥，促局部血管擴張。PGE2、PGA2

使動脈平滑肌舒張而降血壓。PGE2、PGI2抑制胃酸分泌，促胃腸平滑肌蠕動。PGF2α使卵巢平滑肌收縮引起排卵，使子宮體收縮加強促分娩。2.PGs、TX及LT的生理功能(1)PG(2)TXPGF2、TXA2強烈促血小板聚集，并使血管收縮促血栓形成，PGI2、PGI3對抗它們的作用。TXA3促血小板聚集，較TXA2弱得多。(3)LTLTC4、LTD4及LTE4被證實是過敏反應(yīng)的慢反應(yīng)物質(zhì)。LTD4還使毛細(xì)血管通透性增加。LTB4還可調(diào)節(jié)白細(xì)胞的游走及趨化等功能，促進(jìn)炎癥及過敏反應(yīng)的發(fā)展。(二)胸腺激素其作用多種多樣，主要是促使骨髓前體細(xì)胞分化成有免疫能力的淋巴細(xì)胞，從而加強細(xì)胞免疫反應(yīng)系統(tǒng)，使幼淋巴細(xì)胞成熟化，變?yōu)橛忻庖吖δ艿牧馨图?xì)胞。(三)胃腸道激素1.胃泌素促進(jìn)胃酸和胃蛋白酶的分泌，促進(jìn)腸蠕動2.腸泌素刺激胰腺和膽道分泌碳酸氫鹽與水分，使胰液總量增加，并可中和十二指腸內(nèi)的胃酸。抑制胃、腸平滑肌收縮，可作為腸蠕動的抑制劑。3.膽囊收縮素促進(jìn)胰酶分泌和促進(jìn)膽囊收縮，使膽汁分泌增加，臨床上用于治療腸麻痹，緩解膽絞痛。(四)激肽緩激肽(9肽)胰激肽(10肽)蛋氨酰胰激肽(11肽)生理效應(yīng)對心血管的效應(yīng)對平滑肌的效應(yīng)誘發(fā)炎癥表現(xiàn)(五)血管緊張肽使腎上腺皮質(zhì)釋放醛固酮。增高血壓。(六)心鈉素強大的利鈉、利尿作用擴張血管與降低血壓影響與水鹽代謝有關(guān)的激素增加神經(jīng)腫瘤細(xì)胞和腺垂體中cAMP濃度第二節(jié)激素作用機制

MechanismofHormone概述單細(xì)胞生物

——直接作出反應(yīng)多細(xì)胞生物

——通過細(xì)胞間復(fù)雜的信號傳遞系統(tǒng)來傳遞信息，從而調(diào)控機體活動。外界環(huán)境變化時細(xì)胞信息傳遞方式①通過相鄰細(xì)胞的直接接觸②通過細(xì)胞分泌各種化學(xué)物質(zhì)來調(diào)節(jié)其他細(xì)胞的代謝和功能具有調(diào)節(jié)細(xì)胞生命活動的化學(xué)物質(zhì)稱為信息物質(zhì)細(xì)胞間信息物質(zhì)(extracellularsignalmolecules)是由細(xì)胞分泌的調(diào)節(jié)靶細(xì)胞生命活動的化學(xué)物質(zhì)的統(tǒng)稱，又稱作第一信使。

化學(xué)本質(zhì)*蛋白質(zhì)和肽類（如生長因子、細(xì)胞因子、胰島素等）*氨基酸及其衍生物（如甘氨酸、甲狀腺素、腎上腺素等）*類固醇激素（如糖皮質(zhì)激素、性激素等）*脂酸衍生物（如前列腺素）*氣體（如一氧化氮、一氧化碳）等細(xì)胞內(nèi)信息物質(zhì)(intracellularsignalmolecules)

第一信號物質(zhì)經(jīng)轉(zhuǎn)導(dǎo)刺激細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生的傳遞細(xì)胞調(diào)控信號的化學(xué)物質(zhì)。無機離子：如Ca2+

脂類衍生物：如DAG、Cer糖類衍生物：如IP3核苷酸：如cAMP、cGMP信號蛋白分子細(xì)胞內(nèi)信息物質(zhì)的組成多樣化※第三信使(thirdmessenger)負(fù)責(zé)細(xì)胞核內(nèi)外信息傳遞的物質(zhì)，又稱為DNA結(jié)合蛋白，是一類可與靶基因特異序列結(jié)合的核蛋白，能調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄。如立早基因(immediate-earlygene)的編碼蛋白質(zhì)。在細(xì)胞內(nèi)傳遞信息的小分子物質(zhì)，如：Ca2+、DAG、IP3、Cer、cAMP、cGMP、花生四烯酸及其代謝產(chǎn)物等?！诙攀?secondarymessenger)細(xì)胞間的信息傳遞是跨膜的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)(signaltransduction)

跨膜信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的一般步驟特定的細(xì)胞釋放信息物質(zhì)信息物質(zhì)經(jīng)擴散或血循環(huán)到達(dá)靶細(xì)胞與靶細(xì)胞的受體特異性結(jié)合受體對信號進(jìn)行轉(zhuǎn)換并啟動細(xì)胞內(nèi)信使系統(tǒng)靶細(xì)胞產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)能與受體呈特異性結(jié)合的生物活性分子則稱配體(ligand)。(一)受體的定義是細(xì)胞膜上或細(xì)胞內(nèi)能特別識別生物活性分子并與之結(jié)合的成分，它能把識別和接受的信號正確無誤地放大并傳遞到細(xì)胞內(nèi)部，進(jìn)而引起生物學(xué)效應(yīng)。其化學(xué)本質(zhì)是蛋白質(zhì)，個別是糖脂。一、受體

(二)受體－配體結(jié)合的特性*高度專一性*結(jié)合的高親和性*結(jié)合的飽和性*結(jié)合可產(chǎn)生強大的生物學(xué)效應(yīng)*結(jié)合的可逆性配體濃度受體飽和度（％）配體－受體結(jié)合曲線*體外重組受體的功能再現(xiàn)根據(jù)細(xì)胞定位：細(xì)胞膜受體、細(xì)胞內(nèi)受體存在于細(xì)胞質(zhì)膜上的受體，絕大部分是鑲嵌糖蛋白。根據(jù)其功能上的差異可分為四大類：G蛋白偶聯(lián)受體、離子通道受體、具有內(nèi)在酶活性的受體和無酶活性但直接與細(xì)胞漿內(nèi)的酪氨酸蛋白激酶相聯(lián)系的受體。（一）細(xì)胞膜受體(membranereceptor)目錄二、受體的類型1.G蛋白偶聯(lián)受體(G-proteincoupledreceptors,GPCRs)又稱七個跨膜螺旋受體/蛇型受體(serpentinereceptor)

G蛋白偶聯(lián)受體的結(jié)構(gòu)矩型代表-螺旋，N端被糖基化，C端的半胱氨酸被棕櫚酰化。目錄受體結(jié)構(gòu)的特點*受體的N端可有不同的糖基化。*受體內(nèi)有一些高度保守的半胱氨酸殘基，對維持受體的結(jié)構(gòu)起到關(guān)鍵作用。

*胞內(nèi)的第二和第三個環(huán)能與G-蛋白相偶聯(lián)。

*C-末端的高度保守的Cys殘基在腎上腺素能α受體、腎上腺素能β受體和視紫質(zhì)受體中可被棕櫚?；?，可穩(wěn)定受體胞內(nèi)部分的三級結(jié)構(gòu)。*受體的C-末端和胞內(nèi)第三環(huán)含有多個Thr和Ser殘基可被磷酸化，與抑制蛋白——β-視紫紅質(zhì)抑制蛋白（arrestin）結(jié)合，使受體不能再活化G蛋白而失活?！鵊蛋白(guanylatebindingprotein)是一類和GTP或GDP相結(jié)合、位于細(xì)胞膜胞漿面的外周蛋白，由、、三個亞基組成。有兩種構(gòu)象：非活化型；活化型信息傳遞過程中的Ｇ蛋白2.離子通道受體

乙酰膽堿受體配體門控離子通道電壓門控離子通道3.具有內(nèi)在酶活性的受體

含TPK結(jié)構(gòu)域的受體EGF:表皮生長因子IGF-1:胰島素樣生長因子PDGF:血小板衍生生長因子FGF:成纖維細(xì)胞生長因子目錄（1）酪氨酸受體激酶（PTKs）與配體結(jié)合后具有酪氨酸蛋白激酶活性，如胰島素受體insulingrowthfactorreceptor,IGF-R

表皮生長因子受體(epidermalgrowthfactorreceptor,EGF-R)。酪氨酸蛋白激酶受體型（催化型受體）目錄自身磷酸化(autophosphorylation)

當(dāng)配體與單跨膜螺旋受體結(jié)合后，催化型受體(catalyticreceptor)大多數(shù)發(fā)生二聚化，二聚體的酪氨酸蛋白激酶(tyrosineproteinkinase,TPK)被激活，彼此使對方的某些酪氨酸殘基磷酸化，這一過程稱為自身磷酸化。該型受體與細(xì)胞的增殖、分化、分裂及癌變有關(guān)(2)絲氨酸/蘇氨酸受體激酶TGFβ的Ⅰ型和Ⅱ型受體(3)受體鳥苷酸環(huán)化酶系統(tǒng)(PKG系統(tǒng))

胞外胞內(nèi)膜受體可溶性受體PKHGCGC

具有鳥苷酸環(huán)化酶活性的受體結(jié)構(gòu)

PKH：激酶樣結(jié)構(gòu)域

GC：鳥苷酸環(huán)化酶結(jié)構(gòu)域目錄受體，鳥苷酸環(huán)化酶(guanylate

cyclase,GC)，cGMP,蛋白激酶G(proteinkinaseG，PKG)組成cGMP的合成和降解

GTPGＣMg2+PPicGMP

磷酸二酯酶H2OCa2+或Mg2+5′-GMP使有關(guān)蛋白或酶類的絲、蘇氨酸殘基磷酸化PKG的功能NOGCPKG

蛋白質(zhì)磷酸化GCG蛋白GTPcGMP激素R胞膜*生理效應(yīng)：如心鈉素、NO舒張血管平滑肌。(CO)(4)受體一氧化氮系統(tǒng)*

NO合酶（NOS）通過氧化L-精氨酸的胍基而產(chǎn)生NO+NO+O2NADPH+H+NADP+一氧化氮合酶（NOS）精氨酸瓜氨酸一氧化氮目錄與配體結(jié)合后，可與酪氨酸蛋白激酶偶聯(lián)而表現(xiàn)出酶活性，如生長激素受體、干擾素受體。非酪氨酸蛋白激酶受體型4.與酪氨酸酶活性相關(guān)的受體干擾素誘導(dǎo)JAK、STAT復(fù)合體核內(nèi)轉(zhuǎn)移及調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄機制目錄JAKs(janus

kinases)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激動子(signaltransductorsandactivatorsoftranscription，STAT)（二）胞內(nèi)受體(intracellularreceptor)位于細(xì)胞漿和細(xì)胞核中的受體，全部為DNA結(jié)合蛋白。甾體類激素是疏水性分子，可以靠簡單擴散進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，然后與胞內(nèi)受體結(jié)合后引起其構(gòu)象變化，增加與DNA的親和力，最終起調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄活性的作用。（一）通過第二信使介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)1.G蛋白偶聯(lián)產(chǎn)生的第二信使三、細(xì)胞膜受體作用機制(1)腺苷酸環(huán)化酶系統(tǒng)GsACATPcAMP細(xì)胞膜cAMP

的合成與分解PPiATPACMg2+cAMP5′-AMP

磷酸二酯酶H2OMg2+cAMPATPACPPiAMPPDEH2O磷酸二酯酶(phosphodiesterase,PDE)腺苷酸環(huán)化酶(adenylate

cyclase,AC)目錄兩種G蛋白的活性型和非活性型的互變RＲHACγαβGDPαGTPβγ腺苷酸環(huán)化酶ACATPcAMPPKA的激活R調(diào)節(jié)亞基C催化亞基目錄cAMP的作用機理RR（cAMP-dependentproteinkinase，PKA）R：調(diào)節(jié)亞基C：催化亞基cAMP蛋白激酶AＣＣPKA的作用⑴

酶的磷酸化通過對效應(yīng)蛋白的磷酸化作用，實現(xiàn)其調(diào)節(jié)功能。磷酸化酶激酶ｂ磷酸化酶激酶ａATP磷酸化酶ｂ磷酸化酶ａATP

PPi磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶H2OPPiPKA抑制物Ｉa抑制物Ｉb

ATP磷蛋白磷酸酶PPi腎上腺素對糖原代謝的影響腎上腺素＋受體腎上腺素·受體復(fù)合物激活Ｇ蛋白激活A(yù)CATPcAMPPKA目錄受cAMP調(diào)控的基因中，在其轉(zhuǎn)錄調(diào)控區(qū)有一共同的DNA序列(TGACGTCA)，稱為cAMP應(yīng)答元件(cAMPresponseelement,CRE)?？膳ccAMP應(yīng)答元件結(jié)合蛋白

(cAMPresponseelementboundprotein,CREB)相互作用而調(diào)節(jié)此基因的轉(zhuǎn)錄。(3)對基因表達(dá)的調(diào)節(jié)作用(2)其他功能蛋白質(zhì)的磷酸化GsACATPcAMPCCRRCC蛋白磷酸化RR2cAMP2cAMPCREBNPiPiPi轉(zhuǎn)錄活化域DNA結(jié)合域細(xì)胞膜核膜ＣＣ結(jié)構(gòu)基因ＣＲＥＢＣＲＥＢ細(xì)胞核PiPiＣＲＥＢPiＣＲＥＢPiＣＲＥDNA蛋白質(zhì)(1)DAG，IP3的生物合成和功能PIP2PI-PLCDAG+IP３(2)磷脂酰肌醇系統(tǒng)除PLC能特異性地水解PIP2生成DAG外，還可通過下面途徑生成DAG。磷脂酰膽堿(PC)磷脂酸(PA)+膽堿DAG磷脂酶D(PLD)

DAG，IP3的功能DAG：在磷脂酰絲氨酸和Ca2+協(xié)同下激活PKCIP3：與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和肌漿網(wǎng)上的受體結(jié)合，促使細(xì)胞內(nèi)

Ca2+釋放(2)PKC的結(jié)構(gòu)與生理功能結(jié)構(gòu)與分型：其氨基酸序列有四個保守區(qū)（C1、C2、C3、C4)和可變區(qū)（Ｖ），分為調(diào)節(jié)域和催化域。C1：富含Cys，DAG結(jié)合部位C2：Ca2+

結(jié)合部位

調(diào)節(jié)域C3：ATP結(jié)合部位C4：結(jié)合底物并進(jìn)行磷酸化轉(zhuǎn)移的場所

催化域

分類Ca2+

依賴型：，，，Ca2+

非依賴型：、、、、

調(diào)節(jié)域

催化域C1C2C3C4，，C1C3C4、、、C3C4C1②調(diào)節(jié)基因表達(dá)PKC對基因的活化分為早期反應(yīng)和晚期反應(yīng)。*PKC的生理功能①調(diào)節(jié)代謝活化的PKC引起一系列靶蛋白的絲、蘇氨酸殘基磷酸化。靶蛋白包括：質(zhì)膜受體、膜蛋白和多種酶。PKC對基因的早期活化和晚期活化目錄此類受體的信息傳遞可歸納為激素受體Ｇ蛋白酶第二信使蛋白激酶酶或其他功能蛋白生物學(xué)效應(yīng)2.第二信使----鈣離子

(Ca2+－

CaM激酶途徑)鈣調(diào)蛋白(calmodulin,CaM)有四個Ca2+結(jié)合位點。與Ca2+一起激活CaM激酶，磷酸化多種功能蛋白質(zhì)（絲、蘇氨基酸殘基）。3.第二信使的cGMP、NO

1.酪氨酸受體激酶(tyrosine–proteinkinase,TPK)酪氨酸蛋白激酶分類受體型TPK（位于細(xì)胞質(zhì)膜上）如胰島素受體、生長因子受體及原癌基因（erb-B、kit、fins等）編碼的受體催化型受體非受體型TPK（位于胞漿）如底物酶JAK和原癌基因（src、yes、ber-abl等）編碼的TPK(二)通過